術前白蛋白-膽紅素分級在胃癌根治術患者預后評估中的價值

齊向永，孟翔凌，胡正宇

胃癌(gastric cancer，GC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，隨著手術方法和化療方案的不斷改進，在一定程度上改善了晚期GC患者的預后，其死亡率在過去幾十年已經有所下降，但遠期療效仍然差強人意[1-2]。最初人們在肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者中建立白蛋白-膽紅素(albumin - bilirubin,ALBI)分級，以評估肝功能障礙的嚴重程度[3]。有研究[4-5]顯示，在預測肝癌患者的長期生存率方面，ALBI分級較傳統的Child-Pugh分級更加簡單可靠。ALBI評分計算方法如下：ALBI評分=[log10膽紅素(μmol/L)]×0.66+[白蛋白(g/L)×(-0.085 2)]；ALBI評分分級定義如下：1 級(<-2.60)，2 級(-2.60～-1.39)，3 級(>-1.39)；評分越高，分級越高，肝功能則越差。由于它只需要兩個參數，血清膽紅素和白蛋白(albumin,ALB)，具有低成本、易獲得、低檢測偏倚等優點。多項研究[6-8]顯示，營養狀況在GC根治性切除術后影響疾病進展。此外，肝臟功能評分差可能預示著存在肝臟微轉移灶。有研究[9]顯示，肝轉移是影響GC預后的獨立危險因素。因此，可以假設ALBI分級可以作為評估GC患者預后的預測指標。據查閱國內外文獻發現，除了HCC以外，關于ABLI分級預后意義的報道甚少。該文主要目的是研究術前ALBI分級對GC預后的評估價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2012年1～12月安徽醫科大學第一附屬醫院胃腸外科治療的284名GC患者個人信息和臨床病理資料，其中男211例，女73例；按腫瘤最長徑臨界值進行分組，其中<5 cm者173例，≥5 cm者111例；術后病理分期以2010年國際抗癌聯盟及美國癌癥聯合中心發布的TNM分期為標準。

1.2 納入及排除標準患者術前及術后均明確診斷為GC，并且行根治性胃切除術；血液標本在術前7 d內收集。排除標準：① 已行術前放化療；② 有嚴重的器質性疾病；③ 有肝炎及其他相關性肝臟疾病；④ 多種腫瘤并存；⑤ 圍手術期出現吻合口瘺、嚴重感染、大出血等并發癥。

1.3 隨訪形式及分組確定收集284例GC患者完整的病理資料，術后對所有患者納入隨訪，方式主要為電話詢問，還包括門診復查、病例查詢等，同時將門診復查+電話詢問等幾種方式相結合；生存時間起點為手術日期，終點為死亡日期、失訪日期，隨訪至2017年12月，術后第1～2年每3～6個月隨訪一次，之后每6～12個月隨訪一次，本研究隨訪時間2～72個月。隨訪主要關注血常規、肝腎功能、胸腹盆腔計算機X線斷層掃描(computed tomography,CT)等。284例GC患者的5年生存率為51.4%。根據ALBI分級標準，284例GC患者中1級、2級、3級人數分別為206例、78例和0例。

1.4 統計學處理采用EXCEL表格及SPSS 16.0軟件進行統計分析。分析ABLI等級與臨床病理資料的關系時采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用Log rank檢驗分析進行比較。單因素和多因素分析采用Cox比例風險模型，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ALBI評分與臨床病理特征的關系ALBI評分與GC患者臨床病理特征的χ2檢驗結果顯示，ALBI 2級與1級在年齡、性別方面差異無統計學意義(P>0.05)；但在腫瘤大小、分化類型、腫瘤TNM分期及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)方面差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1 。

表1 ALBI分級與GC患者臨床病理特征的關系[n(%)]

2.2 ALBI分級、ALB、膽紅素生存率的比較通過Kaplan-Meier分析比較，結果示：ALBI 1級的生存時間較ALBI 2級的生存時間長，差異有統計學意義(P<0.001)，見圖1；1級GC患者生存狀況要好于2級；高ALB組(≥39.0 g/L)的生存時間較低ALB組(<39.0 g/L)的生存時間長，兩者差異有統計學意義(P=0.033)，見圖2；低膽紅素組與高膽紅素組兩者的生存率差異無統計學意義(P=0.673)，見圖3。

圖1 ALBI分級生存曲線圖

圖2 ALB生存曲線圖

圖3 膽紅素生存曲線圖

表2 總生存期的單因素及多因素分析

2.3 影響GC患者預后的因素分析通過Kaplan-Meier單因素分析比較，結果示：ALBI分級、CEA、腫瘤大小、分化類型、TNM分期與GC預后有關，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2；為了排除各因素之間的相互影響，將單因素分析中有意義的變量納入多因素分析，COX多因素分析示，ALBI分級、CEA、分化類型、TNM分期為影響GC預后的獨立因素，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 討論

ALBI分級高低依賴于兩個變量，即ALB和血清膽紅素。ALB由肝臟產生，血液中ALB水平降低可以作為營養不良、肝臟合成功能障礙的標志。另外，血清膽紅素濃度增加通常提示肝功能不全。因此，在肝臟外科領域，ALBI分級可以用來預測肝切除患者的預后。Toyoda et al[10]研究表明，ALBI分級可以用來評估HCC進展、肝功能和肝纖維化的預后；這些實驗室值很容易從血清測試中獲得，可以反復測量，因此，ALBI分級可以作為連續監測肝功能的指標；Ma et al[11]研究顯示，早期HCC患者，ALBI 2級患者總生存期明顯縮短，死亡率較高。

ALBI分級不僅可以評估GC患者的預后，而且與它的成分(ALB和膽紅素)相比具有一定的優越性。Kanda et al[12]研究表明，ALBI 2級患者的輔助化療給藥率低于ALBI 1級患者；與ALBI 1級組比較，ALBI 2級組的GC無病生存期更短；多因素分析確定ALBI 2級為GC患者無病生存的獨立預后因子；與其成分進行生存比較，ALBI 2級患者更有可能縮短疾病特異性生存率。與術后腫瘤分期相比，病理TNM分期是評價GC預后的參考標準，只有通過術后組織病理學報告才能獲得，而利用術前血清值計算ALBI評分，可以提高GC患者的臨床管理水平。

關于ALBI分級與GC患者疾病進展的關系，推測有兩個方面的原因。首先，ALB水平下降和ALBI等級高提示營養不良,營養狀況較差與免疫功能不全密切相關，而免疫機制受損導致抑制腫瘤的作用減弱，導致腫瘤進展加速。研究[13]顯示，營養不良可導致T細胞代謝和行為的改變。在嚴重營養不良的狀態下，存活的T細胞、炎癥因子的產生均減少，T細胞的葡萄糖攝取和代謝也減少。 研究[14]表明，營養不良的患者，輔助性T細胞的基因表達和細胞內產生的炎癥因子均減少。此外，術前肝功能水平較差有肝轉移的風險。肝臟是GC主要的遠處轉移部位之一，臨床上行根治性切除術者較少，其遠期預后較差[15]。肝臟轉移(包括微小轉移灶)可以引起肝功能異常，而術前ALBI分級系統作為肝功能評估工具，不但對判斷GC肝轉移有術前警示作用，并且可能影響GC患者的預后。

研究過程中，需要考慮存在的局限性。第一，本次屬于回顧性研究，當前的結果可能會受到選擇偏倚的影響。比如在ALBI 2級組、CEA組中，患者比例相對較小，可能限制了結果的推斷。第二，由于肝臟病理切片及免疫的相關數據不夠全面，一定程度上限制了對于ALBI分級與GC預后潛在機制的討論。第三，關于ALBI分級與GC預后關系的文獻較少，尚未形成一致性的結論，同時也缺乏循證醫學證據。因此，研究結果需要進一步通過多中心、大規模前瞻性研究來驗證。

綜上，術前ALBI分級可以作為評估GC預后的重要手段，從而為臨床治療提供一個更加全面的思路。