硬化性黏液水腫合并嗜酸性粒細胞增多癥一例并文獻復習

何春霞 王 濤 王詩琪 渠 濤

硬化性黏液水腫又稱為丘疹性黏蛋白病，是一種少見的原發性皮膚黏蛋白病。臨床表現以泛發性丘疹和硬皮病樣皮疹為特征，常伴單克隆免疫球蛋白血癥和系統受累。現報道1例硬化性黏液水腫合并顯著的嗜酸性粒細胞增多癥。

1 臨床資料

患者，男，37歲。因“關節疼痛14個月，皮疹10個月”于2018年4月10日入院。

患者14個月前無明顯誘因出現右手第2～4掌指關節疼痛、活動受限，無腫脹、晨僵。10個月前右上臂出現多發粟粒大膚色、淡紅色丘疹，無疼痛、瘙癢。皮疹逐漸泛發全身，以胸腹、腰背及四肢近端為重，雙手皮膚腫脹變硬不能握拳，面部皮膚僵硬致張口受限。同時關節疼痛進行性加重，逐漸累及全身中軸及外周關節，致起床、翻身、行走困難。患者多次就診我院皮膚科及免疫內科，查血常規正常，ANA、抗ENA譜、ANCA、RF、CCP均(-)，雙手放大相提示骨質稀疏，兩次皮膚活檢未能明確診斷。曾予窄譜UVB治療10次、口服來氟米特(20 mg/d)、塞來昔布等治療2周無效，為進一步診治收入院。自發病以來一般情況可。既往體健。入院查體：系統查體無特殊，全身淺表淋巴結未觸及，面部、軀干、四肢、手足對稱、泛發粟粒大膚色或淡紅色、蠟樣、堅實丘疹，密集排列，部分融合。面部表情僵硬，張口受限，雙手皮膚硬腫，握拳困難(圖1)。頸椎、腰椎、四肢及手足多個關節壓痛陽性，活動受限。

入院后行腹部丘疹活檢示：真皮成纖維細胞增生，膠原束間間隙增寬，淺層血管周圍少許慢性炎細胞浸潤，阿新藍染色(+)(圖2)；血清蛋白電泳及免疫電泳：IgGλ型單克隆免疫球蛋白占6.1%；甲功正常；血常規：嗜酸粒細胞百分比及絕對值進行性升高，最高達40.1%(4.36×109/L)；骨髓涂片：嗜酸性粒細胞增多癥，形態大致正常；骨髓活檢：造血組織中粒紅系比例降低，巨核細胞可見；FIP1L1/PDGFRα(-)。胸部CT、腹部B超、頭MRI、肌電圖、全身骨顯像、心電圖等未見明顯異常。診斷考慮硬化性黏液水腫、嗜酸性粒細胞增多癥，予IVIG 30 g/d×4天(累計2 g/kg)、每月1次、共6次，聯合甲潑尼龍32 mg/d口服、6天后逐漸減量，甲潑尼龍減至8 mg/d時加用沙利度胺(75 mg/d起始，逐漸增至150 mg/d)。治療后患者皮疹大部分消退(圖3)，面部及雙手硬腫明顯改善，全身關節疼痛明顯減輕，日常生活可自理。多次復查血常規均正常。2019年1月已停糖皮質激素，目前沙利度胺150 mg/d 維持治療，病情穩定，仍在規律隨訪中。

圖11a,1b:腰背部蠟樣、堅實丘疹，密集排列，部分融合；1c,1d:雙手背、手指皮膚腫脹、硬化，呈硬皮病外觀

圖22a:真皮淺中層成纖維細胞增生、膠原束間間隙增寬(HE,×200)；2b:真皮淺中層黏蛋白沉積(阿新藍染色,×200)

圖3系統糖皮質激素聯合IVIG治療半年后患者皮疹明顯消退

2 討論

硬化性黏液水腫的診斷基于臨床特點、實驗室檢查及皮膚病理，包括：(1)典型皮疹：其特點為廣泛分布、密集排列、粟粒大小、圓頂或平頂狀、蠟樣、堅實的丘疹，丘疹可融合使受累部位皮膚浸潤增厚似硬皮病樣外觀。(2)組織病理表現為特征性的“真皮三聯征”，即成纖維細胞增生、膠原纖維化和黏蛋白沉積。少數患者呈現間質性環狀肉芽腫模式[1]。(3)單克隆免疫球蛋白血癥：以IgGλ型最常見，其次為IgMκ、IgAκ或IgAλ。(4)排除其他疾病：包括硬腫病、局限性硬皮病、系統性硬化癥、腎源性系統性硬化等。此外，本病常合并系統受累，以神經系統(30%)、關節肌肉(23%)和心臟(20%)最為常見[2]。本患者即伴有嚴重的全身關節受累并以關節痛為首發癥狀。國內學者曾報道1例以皮疹起病、8年后死于心力衰竭的硬化性黏液水腫患者[3]。

本患者根據典型的皮疹、真皮成纖維細胞增生和黏蛋白沉積的組織病理學特點、IgGλ型單克隆免疫球蛋白血癥及甲功正常，硬化性黏液水腫診斷明確。但本例的特殊之處還在于合并了嗜酸性粒細胞增多癥，外周血嗜酸粒細胞最高達4.36×109/L，進一步檢查排除了腫瘤、感染等其他原因所致嗜酸粒細胞升高。檢索Pubmed及國內文獻發現，迄今為止硬化性黏液水腫合并嗜酸性粒細胞增多癥僅有3例報道。Lawrence等報道了1例硬化性黏液水腫合并嚴重肌病、關節炎和嗜酸性粒細胞增多癥[4]。患者具有典型皮疹和皮膚病理改變，M蛋白為IgGλ型，肌酶升高、肌電圖提示肌源性損害、肌活檢病理顯示肌纖維空泡變性和壞死。外周血嗜酸粒細胞計數波動在1.1～4.5×109/L。患者對糖皮質激素及各種免疫抑制劑治療抵抗。Thomas等[5]報道了1例不典型的硬化性黏液水腫合并嗜酸性粒細胞增多癥。皮疹表現為泛發全身的堅實丘疹，皮膚病理表現為真皮三聯征，但外周血中沒有檢測到單克隆免疫球蛋白。伴肝臟和縱膈、腋窩淋巴結腫大、血肌酐升高。外周血嗜酸粒細胞高達31×109/L。雖然根據現有文獻難以判斷兩者相關性，但本例嗜酸粒細胞水平與病情嚴重程度平行，因此推測兩者可能有關。

根據2017年歐洲皮膚病學論壇S1指南推薦，硬化性黏液水腫的治療首選IVIG，2 g/kg/次、每月1次、至少6個月。二線治療包括沙利度胺或來那度胺、系統應用糖皮質激素，可單用或聯合，也可聯合IVIG。重癥或難治病例可選擇自體造血干細胞移植、硼替佐米聯合地塞米松、馬法蘭等治療[6]。El-Darouti等報道了治療硬化性黏液水腫的新療法：地塞米松沖擊聯合奧曲肽和西羅莫司，5例患者的皮疹和關節癥狀均獲得顯著改善，隨訪最長者2年病情無復發[7]。姜薇等報道了1例合并高血壓、多漿膜腔積液和肺動脈高壓的硬化性黏液水腫患者，經環磷酰胺治療后皮疹變平、漿膜腔積液消失、血壓恢復正常，但肺動脈高壓無明顯改善[8]。朱英華等曾報道1例硬化性黏液水腫的老年男性，經潑尼松、雷公藤多苷、氨苯砜和羥氯喹等治療1年后皮疹明顯消退[9]。

本患者在規律應用IVIG并聯合系統糖皮質激素治療后，皮疹和關節癥狀均顯著緩解，鑒于IVIG價格昂貴，在國內長期輸注并不現實，因此逐漸過渡為沙利度胺來維持治療，目前隨訪半年無復發，但遠期療效仍有待觀察。