曲普瑞林治療云南地區兒童中樞性性早熟的臨床療效及安全性評價

李全紅 郭品 李源

【摘 要】 目的：探討曲普瑞林治療云南地區兒童中樞性性早熟的臨床療效及安全性。方法：收集2015年1月-2018年12月我院內分泌科收治的兒童中樞性性早熟患兒205例。 結果：中樞性性早熟兒童在使用曲普瑞林治療后的性激素水平、生長指標等均獲得了不同程度的改善。 結論： 曲譜瑞林用于治療中樞性性早熟能夠有效抑制垂體促性腺激素以及性激素的分泌，延緩骨齡并控制性征的異常發育，療效顯著，但在治療過程中需密切監護曲普瑞林可能引起的安全性問題，治療方案宜個體化。

【關鍵詞】 曲普瑞林;兒童;中樞性性早熟;臨床療效;安全性

【中圖分類號】R821.4+1

【文獻標志碼】A

【文章編號】 1005-0019（2019）14-037-02

性早熟（precocious puberty）是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現第二性征。按發病機理和臨床表現分為中樞性性早熟和外周性性早熟。中樞性性早熟（central precocious puberty， CPP）具有與正常青春發育類同的下丘腦-垂體-性腺軸發動、成熟的程序性過程，直至生殖系統成熟，即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發育并分泌性激素，從而使內、外生殖器發育和第二性征呈現[1]。

CPP多見于女性患兒，其發生與遺傳因素、外界內分泌干擾物接觸史、宮內發育環境、營養過剩所致肥胖等因素有關[2] 。《中樞性性早熟診斷與治療共識》推薦的藥物治療方案：GnRH類似物如曲普瑞林、亮丙瑞林是當前主要的治療選擇。本研究旨在探討曲譜瑞林用于治云南地區兒童中樞性性早熟的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例收集

收集2015年1月～2018年12月我院內分泌門診就診的中樞性性早熟患兒205例，男童5例，女童 200例，男女比例為：1：40，年齡7～12歲，平均（8.6±1.5）歲;病程2～24個月，平均（10.6±2.2）個月。

1.2 入選及排除標準

男童在9歲前，女童在8歲前無明確病因的第二性征發育，且表現為進行性發育。排除腎上腺、性腺以及中樞神經系統病變引起的非中樞性性早熟以及周圍性性早熟[1]。

1.3 方法

給予注射用曲普瑞林（生產廠家：Ferring GmbH，Germany），或注射用醋酸曲普瑞林（生產廠家：IPSEN PHARMA BIOTECH-Signes-法國）肌肉注射，初始劑量按照100μg/kg/次，體重超過30KG的患兒按照3.75mg/次給藥，1次/月，用藥3個月后復查，根據性激素抑制情況適當增減，一般為80-120μg/kg/次。

1.4 觀察指標

曲普瑞林治療過程中，每月由專人測量并且記錄患兒的身高、體重;每3個月監測性發育情況;每半年監測1次骨齡。每3個月做一次注射曲普瑞林1小時后的門診激發試驗。

1.5 統計學分析

數據以SPSS統計軟件進行統計學分析，計量資料以（x ± s）表示，計數資料進行X2檢驗，對計量資料進行t檢驗，P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后檢查結果比較

對患兒肌肉注射曲普瑞林進行治療。治療前后統計患兒骨齡（BA）、預測成年身高（PAH）、體質量指數（BMI），并進行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗測定患兒雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平。結果：治療前患兒BA、PAH和BMI分別為（8.6±1.5）歲、（155.2±3.5）cm、（16.8±0.6）kg/m2，治療后分別為（9.5±1.5）歲、（158.5±5.0）cm、（18.6±0.8）kg/m2，治療前后差異具有統計學意義（P<0.05）;治療前GnRH激發試驗中LH、FSH和E2的水平分別為（21.9±1.8）IU/L、（13.9±4.2）IU/L和（54.3±17.6）ng/L，治療后為（4.9±0.2）IU/L、（2.9±0.8）IU/L和（9.8±2.9）ng/L，治療前后差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.2 治療后出現的不良反應

曲普瑞林治療過程中少數患兒出現皮疹、潮紅、頭痛， 注射部位可出現局部反應，有部分患兒家屬反映患兒使用曲普瑞林后出現食欲增加的現象。本研究中因時間有限，未發現注射曲普瑞林后對患兒生殖系統功能、體質量指數、多囊卵巢綜合征、骨密度、生育能力等其他方面的影響。

3 討論

機體在自然狀態下分泌生理劑量促性腺激素釋放激素作用于下丘腦上的受體，刺激機體產生適量的激素以維持機體的正常生理作用。曲普瑞林是將天然GnRH分子中第6個氨基酸，其藥效是天然GnRH的15-200倍。曲普瑞林的作用機制是與垂體前葉促性腺細胞的GnRH受體結合，開始可短暫促進LH、FSH一過性釋放增多（“點火效應”），繼而使垂體靶細胞相應受體發生下降調節，抑制垂體.性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發育進程，延遲骨骼成熟。

對于CPP的臨床治療，目前，各類報道及指南中均認為GnRH是治療CPP最有效的藥物，近期目標主要是延緩骨齡，減緩或抑制患兒第二性征程度的速度和程度，積極預防過早月經初潮，并控制潛在病因。而長期目標則是改善患兒的終年身高，并恢復其符合實際生活年齡的行為及心理狀態[3]。

幾項已發表的研究顯示接受GnRHa治療的中樞性性早熟女童身高可接近成人期身高[4] [5] [6]。一項對87例中樞性早熟GnRHa治療回顧研究發現：卵巢體積從治療前的2.8±1.3cm3減少至治療時的1.9±1.0cm3， 82例患者月經正常，其中6名患者懷孕并產下正常的后代[7]。

曲普瑞林治療過程中若出現以下幾種情況，則應注意認真評估診斷，排除其他疾病。（1）在GnRHa治療過程中出現陰道出血;（2）生長速率顯著下降（≤2SDS）;（3）骨齡進展迅速;（4）陰毛出現或進展[8]。

GnRHa治療對HPGA的抑制作用已獲得公認，但關于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報道不一。有研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多。在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現生長速率下降，部分患兒甚至出現明顯生長減速。生長減速的具體機制不明 [8]。

綜上所述，對兒童CPP應用曲普瑞林進行治療，可有效減緩或者抑制CPP患兒的第二性征過早發育，并延緩患兒的骨齡增長速度，有效改善最終身高，療效顯著.但在治療過程中需密切監護曲普瑞林可能引起的體質量指數改變、多囊卵巢綜合征、骨密度變化等方面的安全問題，且曲普瑞林的治療方案宜個體化，停藥應考慮到患兒身高的滿意度、依從性、生活質量以及性發育與同齡人同期發育的需求。

參考文獻

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[3] 倪繼紅，肖園，王偉，等. GnRHa治療女性中樞性性早熟療效及不良反應觀察[J]. 臨床兒科雜志，2010，28（4）：384-387.

[4] 陳秋莉，馬華梅，李燕虹，等. 促性腺激素釋放激素類似物改善中樞性性早熟和快速進展型早發育女孩成年身高：單中心15年102例病例追蹤研究[J]. 中華內分泌代謝雜志，2013，29（3）：236-240.

[5] 王愛萍. 曲普瑞林治療女童特發性中樞性性早熟52例[J]. 中國藥業，2013，22（9）：59-60.

[6] Anna Maria Pasquino，Long-Term Observation of 87 Girls with Idiopathic Central Precocious Puberty Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs： Impact on Adult Height， Body Mass Index， Bone Mineral Content， and Reproductive Function. J Clin Endocrinol Metab， 2008， 93（1）：190–195

[7] 鄭丕媚，蘇喆，馬華梅，杜敏聯，陳秋莉，李燕虹，陳紅珊.生長激素對于GnRHa治療中生長過度減速的特發性中樞性性早熟女孩的遠期療效觀察[J].中華內分泌代謝雜志，2011，27（4）：287-291.