慢性心力衰竭神經內分泌治療綜述

曾建英

【摘 要】 隨著人口老年化程度加重，心力衰竭患病率顯著上升。心力衰竭因其高發病率、高死亡率和高治療費用而逐漸成為全球主要的公共衛生問題。慢性進行性心臟泵功能衰竭和液體潴留是慢性心力衰竭的主要特征。目前，對于慢性心力衰竭改善預后的治療涉及多方面，尤其是，針對慢性心力衰竭神經內分泌治療被認為是最為有效的治療方法。本文結合近年來有關慢性心力衰竭神經內分泌治療臨床研究現狀予以綜述。

【關鍵詞】 慢性心力衰竭;神經內分泌治療;綜述

【中圖分類號】R54

【文獻標志碼】A

【文章編號】 1005-0019（2019）14-281-01

Abstract As the population ages， the prevalence of heart failure increases significantly. Heart failure has become a major global public health problem due to its high morbidity， high mortality and high treatment costs. Chronic progressive heart pump failure and fluid retention are major features of chronic heart failure.At present， the treatment of chronic heart failure to improve the prognosis involves many aspects， in particular， neuroendocrine therapy for chronic heart failure is considered to be the most effective treatment. This article summarizes the recent clinical research status of neuroendocrine therapy for chronic heart failure.

Key words：chronic heart failure; neuroendocrine therapy; review

近20年來隨著研究的進展，已證實慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）的發生與發展主要源于神經內分泌機制，尤其是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統的長期持續性過度激活，導致心肌重構發生，進而后發過來激活神經內分泌系統，造成惡性循環。β受體阻滯劑、ACEI、醛固酮受體阻滯劑聯合治療慢性心力衰竭的治療方案被認為是治療慢性心衰的金三角，可以延緩心衰的進程，改善預后，減低住院率和死亡率，臨床療效顯著。近年來，隨著人們對慢性心衰研究的深入，慢性心力衰竭神經內分泌治療方面有了進一步的進展，為慢性心衰的治療提供了依據。

1 慢性心衰神經內分泌機制

1.1 交感神經興奮性增強

心衰時機體代償性過度激活交感神經系統，血中腎上腺素和去甲腎上腺素（NE）水平升高，作用于心肌β1腎上腺能受體，增強心肌收縮力并提高心率，從而提高心排血量，同時周圍血管收縮，血流重新分布，心臟后負荷增加，結果均使心肌耗氧量增加，左室衰竭進一步加重。周圍血管收縮還可導致無氧代謝而形成代謝性酸中毒從而進一步降低心功能。NE還對心肌細胞有直接毒副作用，長期、慢性激活交感神經系統促使心肌細胞凋亡，參與心室重構的病理過程。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活（RAAS）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在心衰的發生發展中起到了非常重要的作用，心衰時，心排血量降低，腎供血不足，RAAS激活，RAAS系統在心血管功能調控中主要依賴兩條途徑，其中一條為ACE-AngII-AT1R軸，參與心臟和血管重塑，加重心肌損傷和心功能惡化，另一條為ACE2-Ang-（1-7）-Mas軸，與其他代償機制一同維護機體體液平衡，是與前者相抗衡的生理學分支，起著改善心血管重塑的作用，越來越多的研究表明ACE2在心血管疾病中的保護作用，但是由于心衰患者始終處于心輸出量不足的狀況，RAAS持續激活，ACE-AngII-AT1R軸起主導作用，最終導致心室重構及心功能惡化。此外，心肌組織具有表達腎素-血管緊張素系統（RAS）全部組分的能力，生成的血管緊張素II在心肌局部直接或間接的發揮諸如提高心肌舒縮功能、收縮冠狀血管、促進心肌細胞肥大、激活心肌重建等作用。現在認為心肌局部RAS在促進心肌改建中的作用，可能較循環RAS更為重要。

2 慢性心衰神經內分泌治療

2.1 β1受體阻滯劑和β2 腎上腺素受體 Gs 偏向性激動劑

臨床推薦使用 β受體選擇性較高的 β1 腎上腺素受體阻滯劑，通過抑制交感神經系統和抑制SAAS系統的持續活化， 降低對心肌和血管的重構作用[1]。β1受體阻滯劑主通過抑制腎上腺素能受體，減慢心率，減弱心肌收縮力，從而減少心肌耗氧量，防止兒茶酚胺對心臟的損害， 延緩或逆轉心肌重構。慢性心力衰竭患者長期應用β1受體阻滯劑，能減輕癥狀、改善預后、降低死亡率和住院率。應在臨床穩定的患者中以低劑量的方式啟動β1受體阻滯劑，并逐步提高至最大耐受劑量。

為減少長期應用β1 腎上腺素受體阻滯劑的不良反應，近年來，大量實驗數據證明偏向性激動 β2 腎上腺素受體 Gs 信號通路具有良好的心衰治療作用，且β2 腎上腺素受體 Gs 偏向性激動劑聯合β1 腎上腺素受體阻滯劑比單用 β2 腎上腺素受體 Gs 偏向性激動劑的治療效果更好。隨著研究的進展，β2 腎上腺素受體功能偏向性激動劑的應用將可能是心衰治療領域內又一里程碑[2]。

心率增快是冠心病患者心血管疾病風險增加的一個標志。伊伐布雷定（Ivabradine， HCl）是第一個竇房結If電流選擇特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制竇房結起搏電流，降低竇房結發放沖動的頻率，從而減慢心率，且對血壓無顯著影響，由于心率減緩，舒張期延長，冠狀動脈血流量增加，從而可產生改善心肌缺血的作用，它單純減緩心率的作用是近20年來藥物治療最重要的進步之一， Zugck C等人通過前瞻性隊列研究，分析了慢性心力衰竭患者門診使用伊伐布雷定1年的有效性和安全性，與β受體阻滯劑相比，接受伊伐布雷定治療的患者心率降低了16bpm，治療1年內住院患者比例由治療前23%下降至5%，這些臨床狀況的改善伴隨著BNP的減少和LVEF的增加（1年后增加5.1%），生活質量都顯著提高。SHIFT中國亞組分析顯示聯合伊伐布雷定平均治療15個月，與安慰劑組相比，紐約心臟協會心功能分級改善的患者比例高于安慰劑，總不良事件數少于安慰劑組，心血管死亡或心衰住院率復合終點降低44% 。同時Michael Bhm 等研究表明，伐布雷定還能降低患者的發病率和住院率。慢性心力衰竭的臨床治療中，僅用β受體阻滯劑來調節心率通常是困難的，如部分患者心率大于70次/分，卻對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受者，此時，伐布雷定是一種安全有效的替代方法[3]，同時2018版中國心衰診斷與治療指南指出對已使用ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，受體阻滯劑已達目標劑量或最大耐受量，心率仍高于70次/min的患者，可加用伊伐布雷定。

2.2 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）

ACEI通過抑制ACE減少血管緊張素Ⅱ生成而抑制RAAS系統，并通過抑制緩激肽降解而增強緩激肽活性及緩激肽介導的前列腺素生成，發揮擴血管作用，改善血流動力學，通過降低心衰患者神經-體液代償機制的不利影響，改善心室重構，是治療慢性心衰的有效藥物，多項研究證實在HfrEF患者中，無論有無輕、中、重度心衰，都能受益，且能降低心力衰竭患者發病率和死亡率，但ACEI抑制劑可產生血管性水腫及刺激性咳嗽，而ARB無抑制緩激肽降解作用，長期使用可改善血流動力學，降低心衰的死亡率和因心衰再住院率，研究表明，與ACEI類相比，ARB能減少心血管事件的發生，因此不能耐受的患者可改用ARBs 。

2.3 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是治療慢性心力衰竭的新型藥物，由纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑所組成的。沙庫巴曲纈沙坦鈉是ARNI的代表藥物之一，在 PARADIGM-HF 研究中，與依那普利對照組相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉治療組心血管死亡或心力衰竭住院率風險顯著降低 20%，心臟性猝死減少20%，這是近 10 年來慢性心力衰竭藥物治療領域最為重要的突破性進展之一，為 ARNI 在慢性心力衰竭治療中的應用奠定了基礎[4]。同時指南指出對患有慢性癥狀的HFrEF NYHA Ⅱ-IV的患者，在耐受ACE抑制劑或ARB的情況下，推薦用ARNI替換，以進一步減少心力衰竭的發病率和死亡率。

2.4 醛固酮受體阻滯劑

利尿劑是慢性心力衰竭治療中改善癥狀的基石，是心衰治療中唯一能夠控制體液潴留的藥物，能有效緩解心衰患者的呼吸困難及水腫，改善運動耐量，正確使用利尿劑是治療慢性心力衰竭的關鍵和基礎[5]。同時研究表明，長期應用ACEI 會產生醛固酮逃逸現象，需要聯合使用醛固酮受體拮抗劑來抑制醛固酮對機體的損害，螺內酯是醛固酮受體拮抗劑中的一種，屬于保鉀利尿劑，在臨床中應用普遍，與ACEI / ARBs、β 受體阻滯劑組成“金三角”， 聯合使用可使NYHA心功能II-IV級的HfrEF患者獲益，降低全因死亡、心血管死亡、猝死和心衰住院風險.由于有高鉀血癥和腎功能惡化的風險，螺內酯可能是危險的，但Stubnova V，Os I等研究表明在心衰門診腎功能不全的患者中，與沒有接受螺內酯治療患者相比，螺內酯治療可提高2年生存率，在螺內酯組，盡管腎功能惡化，鉀含量增加，但存活良好。依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體拮抗藥，它只作用于鹽皮質激素受體，而不作用于雄激素和孕酮受體。指南推薦在所有有癥狀的患者中都推薦使用螺旋體或依普利酮，以降低心力衰竭死亡率和住院率[6]。

3 其他用藥

3.1 左西孟氮

左西孟旦是新一代強心藥物，它是一種鈣離子增敏劑，通過與肌鈣蛋白 C 的結合而增加后者與鈣離子復合物的構象穩定性，從而增強心肌收縮力，同時左西孟旦還能激活血管平滑肌的鉀離子通道而擴張血管，從而顯著改善心衰患者的血流動力學和臨床癥狀。與傳統的正性肌力藥相比，左西孟旦還具有不增加細胞內鈣濃度、不引起鈣超載、不增加心肌耗氧量等優點。雷莉[7]等研究表明，與對照組比較，左西孟旦組患者血清中PRA、AngⅡ、ALD的含量較低，說明左西孟旦輔助治療可更為有效的抑制 RAAS過度激活，是其實現治療作用的重要途徑之一。

3.2 托伐普坦

托伐普坦作為一種血管加壓素 V2 受體拮抗劑，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，其作用機制不同于常規利尿劑，其與精氨酸加壓素（arginine vasopressin ，AVP）V2 受體的親和力遠高于 V1 受體，屬于選擇性AVP拮抗劑，同時，托伐普坦不增加尿鈉和鉀的丟失，不造成腎臟損害，對頑固性水腫或低鈉血癥患者亦有顯著療效，指南推薦用于常規利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者，同時，研究表明托伐普坦應用于慢性心力衰竭患者的輔助治療中，可通過有效調節患者的神經內分泌激素水平而達到延緩心臟重塑、改善預后的功效，值得臨床上推廣及應用。

3.3 米力農

米力農屬于磷酸二酯酶抑制劑，可通過抑制心肌磷酸二酯酶而增加胞內cAMP濃度、促進鈣離子內流、增強心肌收縮力，同時在血管平滑肌細胞中可通過增加cAMP含量而發揮舒張作用，由此共同減輕心臟的前負荷及后負荷，從一定程度上抑制RAAS活性，這也是其優化心功能、抑制心肌重塑進展的重要機制之一，但有研究表明，長期應用米力農并不能有效降低心力衰竭患者病死率。

4 總結

慢性心力衰竭嚴重威脅患者健康，影響患者勞動能力和生活質量，給家庭和社會帶來沉重負擔，藥物治療在慢性心力衰竭臨床療效、減少住院率、病死率等方面已取得顯著療效。如今，在慢性心力衰竭治療方面，我們逐步趨向于綜合治療，包括慢性心力衰竭的啟動和優化、合并癥的診治、有計劃和針對性的長期隨訪、運動康復、生活方式的干預、健康教育、患者自我管理、精神心里支持、社會支持等，對于改善患者的生活質量、延緩疾病的惡化、降低再住院率具有重要意義。隨著研究的不斷進展，慢性心力衰竭正成為可預防和可治療的疾病。

參考文獻

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[7] 雷莉，袁宇峰.左西孟旦輔助治療對老年慢性心力衰竭患者神經內分泌激素及細胞因子的影響[J].海南醫學院學報，2017，23（21）：2921-2924+2928.