原發性頭痛患者血清維生素D水平變化及相關性分析

袁欣，蔣偉青，任瀟，王永剛

原發性頭痛，尤其是偏頭痛和緊張型頭痛，是具有致殘性的公共健康問題[1]?；颊邆€體化差異大，容易合并精神心理疾病，嚴重影響生活及工作。近年來一些研究發現緊張型頭痛和偏頭痛的發病率可能隨緯度的增加而增加[2]，在寒冷季節，頭痛發作的頻率可能增高，提示維生素D缺乏可能與原發性頭痛有關。雖然兩者之間的關系還未闡明，但維生素D受體在大腦的廣泛分布為此提供了一定的理論基礎[3]。

維生素D缺乏的人群發生率為30%～50%，年輕女性尤為常見[4]。除了維持骨骼健康，維生素D還具有其他多種生理功能，如調節免疫功能和抗炎反應、血管內皮細胞功能及影響神經遞質的代謝等[5-6]。流行病學調查發現，維生素D缺乏可能與慢性疼痛有關，如慢性廣泛性疼痛、纖維肌痛及下腰痛等[7-8]，但與原發性頭痛的相關性研究較少。本研究通過比較原發性頭痛中緊張型頭痛及偏頭痛患者的血清維生素D水平，并分析其與臨床特點的關系，旨在為原發性頭痛的防治提供新的思路，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年6月—2018年6月上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科就診原發性頭痛患者427例作為病例組，其中緊張型頭痛患者150例，偏頭痛患者277例；另選擇同時期于體檢中心健康體檢者250例作為健康對照組。 本研究獲得上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會批準，全部受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：符合IHS國際頭痛分類β版(ICHD-Ⅲβ)中偏頭痛或緊張型頭痛的診斷標準[9]; 既往無藥物濫用史、吸煙及飲酒史；不伴嚴重的器質性疾病。(2)排除標準：合并其他種類的原發性頭痛或繼發性頭痛；近3個月內服用含有維生素D的制劑或激素; 合并骨質疏松、佝僂病等嚴重骨骼肌肉疾??；常規頭顱MR或CT檢查有明顯異常；患者拒絕簽署知情同意書。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 臨床資料搜集： 通過面對面調查的方式，采用自制頭痛問卷收集患者的臨床資料：(1)人口學指標，包括性別、年齡、住址、教育、職業。(2)頭痛特點，包括頭痛開始的年齡，總體病程，發作的部位、程度、性質，伴隨癥狀，持續時間，發作頻率，服藥情況等。其中，頭痛程度以視覺模擬評分(VAS，0～10分)表示，發作頻率以每月頭痛的天數表示。(3)頭痛家族史，指至少1例一級親屬或2例二級親屬受累。(4)既往史，是否合并高血壓、高血脂、糖尿病、骨骼肌肉病、自身免疫病等。(5)抑郁狀態評估，采用廣泛性焦慮障礙量表 (GAD-7)和9條目健康問卷 (PHQ-9)評估患者抑郁狀態[10]，≥6分為中度焦慮/抑郁狀態。

1.3.2 維生素D水平測量：委托上?？闪γ匪静捎肁B3200型液相色譜串聯質譜法(LC-MS/MS)測量血清25-(OH)D濃度；同時記錄維生素D檢測的時間，6～11月為夏秋季。根據維生素D水平的不同分為維生素D正常亞組 (≥20 ng/ml)和維生素D缺乏亞組(<20 ng/ml)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析或t檢驗；計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；將單因素分析中P<0.05者進行多因素 Logistic 回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例組與健康對照組血清維生素D水平比較 維生素D缺乏發生率在緊張型頭痛中為70.67%，偏頭痛中為81.95%，均高于健康對照組的46.80%(F=44.981，P<0.01)。緊張型頭痛和偏頭痛患者的血清維生素D水平均低于健康對照組，調整性別、年齡及季節后差異仍有統計學意義(OR=0.911、95%CI0.879～0.945，OR=0.873，95%CI0.843～0.904)。 單因素分析提示偏頭痛患者的維生素D水平低于緊張型頭痛組(P<0.01)，但經多因素分析后無統計學意義(P=0.096)，見表1。

2.2 病例組中亞組臨床資料比較 在緊張型頭痛患者中，維生素D缺乏亞組和正常亞組的患者分別占70.67%和29.33%，2亞組在性別及年齡之間的差異無統計學意義(P>0.05)。與維生素D正常亞組相比，維生素D缺乏亞組患者頭痛程度更高(P<0.01)，2亞組患者接受維生素D檢測的季節比較差異有統計學意義(P<0.05)。其他指標如頭痛頻率，頭痛病程，是否伴有高血壓、高血脂、焦慮狀態、抑郁狀態或睡眠障礙等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 病例組與健康對照組維生素D水平比較

注：*P1.緊張型頭痛、偏頭痛與健康對照組比較；P2.緊張型頭痛與偏頭痛組比較

表2 緊張型頭痛及偏頭痛中2亞組患者臨床資料比較

在偏頭痛患者中，維生素D缺乏亞組和正常亞組的患者分別占81.95%和18.05%。維生素D正常亞組的年齡較維生素D缺乏亞組高(P<0.01)，2亞組患者接受維生素D檢測的季節比較差異有統計學意義(P<0.01)，其他指標如頭痛程度，頭痛頻率，頭痛病程，是否伴有高血壓、高血脂、焦慮狀態、抑郁狀態或睡眠障礙等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 相關性分析

2.3.1 維生素D臨床資料單因素分析： 在緊張型頭痛患者中，維生素D缺乏與頭痛程度、接受檢測的季節有相關性(r=0.243，P=0.004；r=-0.177，P=0.031)，與性別、年齡無相關性(P>0.05)；在偏頭痛患者中，維生素D缺乏與年齡、接受檢測的季節呈負相關(r=-0.225，P<0.001；r=-0.249，P<0.001),與性別、頭痛程度無相關性(P>0.05)，見表3。

2.3.2 Logistic回歸分析： 經二元Logistic回歸分析，在緊張型頭痛中發現，校正性別及年齡后，頭痛程度與維生素D的缺乏顯著相關(OR=1.487，95%CI1.153～1.918,P=0.002)，接受檢測的季節也與維生素D缺乏相關(OR=0.384，95%CI0.168～0.876,P=0.023)。在偏頭痛中發現，校正性別和年齡后，接受檢測的季節與維生素D缺乏相關(OR=0.186，95%CI0.082～0.424，P<0.001)，見表4。

表3 維生素D缺乏與臨床資料單因素分析

3 討 論

近年來，偏頭痛與維生素D之間的關系得到了越來越多的關注。Gocmen等[11]發現，偏頭痛患者的維生素D和維生素D受體水平均較健康對照者低。也有研究發現，低水平的維生素D不僅與偏頭痛有關，還可能增加偏頭痛頻繁發作的風險[12]。但Zandifar 等[13]觀察了105例偏頭痛患者和110例健康對照者，并未發現2組維生素D水平差異有統計學意義。筆者研究結果提示，偏頭痛患者的維生素D水平明顯低于健康對照組，但維生素D缺乏與維生素D正常的患者在頭痛相關的臨床特點上無明顯差異。以上結果可以解釋為，一方面，影響維生素D的原因很多，例如皮膚暴露于陽光可以合成維生素D，在陽光充足的季節和地區，體內的維生素D水平可能更高。當然，飲食及生活方式差異也會對其產生一定的影響[14]。另一方面，偏頭痛的發病機制復雜，皮質擴散性抑制、神經源性炎性反應及神經遞質的紊亂等得到了大多數學者的認同，維生素D缺乏可能對其產生的影響較小[15]。

表4 病例組維生素D缺乏相關因素Logistic回歸分析

有關緊張型頭痛與維生素D的研究十分有限。 Prakash等[16]研究發現，慢性緊張型頭痛患者的維生素 D 水平明顯低于健康人，且其水平與顱周壓痛程度呈負相關。Donmez 等[17]對 147例頭痛的兒童(偏頭痛和緊張型頭痛)和69例健康受試者評估發現，頭痛組的維生素 D 水平明顯較低。本研究結果顯示，緊張型頭痛患者的維生素D水平明顯低于健康對照者，且維生素D缺乏的患者比維生素D正常的患者有更嚴重的頭痛程度，這與Prakash等[16]的結果有共同點。維生素D水平與緊張型頭痛的關系尚無定論。理論上，維生素D可能參與抗炎反應，而炎性反應可能與外周疼痛及中樞性疼痛的產生和維持有關，也可能參與了中樞敏化的過程[18]，這可以解釋維生素D水平與頭痛程度的相關性。另外，維生素D缺乏與骨骼肌肉痛的關系得到了相當多研究的證實，而顱周肌肉疼痛是緊張型頭痛常見的癥狀之一[19-20]。還有研究提示，維生素 D 可能通過影響鎂離子濃度，調節血管內皮細胞功能[21]，通過作用于維生素 D 受體反應原件影響靶基因的轉錄，如兒茶酚胺—氧位—甲基轉移酶 (catechol-O-methyl transferase，COMT)、色氨酸羥化酶 2(tryptophan hydroxylase 2, TPH2)等影響兒茶酚胺或五羥色胺等神經遞質的濃度進而影響頭痛的發生和發展[22]。然而, Knutsen 等[23]通過給患者補充維生素 D 并未觀察到頭痛程度的改善。有待更多干預性的試驗進一步探究兩者之間的關系。

綜上所述，維生素D缺乏可能是偏頭痛和緊張型頭痛發生的危險因素，尤其在緊張型頭痛中，維生素D缺乏可能與更嚴重的頭痛程度有關。本研究對既往研究進行了補充，一定程度上佐證了維生素 D 水平與緊張型頭痛的相關性，但觀察性研究無法確定因果關系，并且存在一些限制，首先單中心的樣本來源可能存在選擇偏倚。另外，納入的觀察指標有限，相關的疾病或指標無法涵蓋全面，對結局有一定影響，有待更多的基礎和臨床試驗進一步探究。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

袁欣：設計方案，采集、分析數據及論文撰寫；蔣偉青、任瀟：實施研究過程，采集數據；王永剛:設計研究方案