肝功能障礙對七氟烷代謝產物游離六氟異丙醇的影響

李明，楊小霖

(1.廣元市中心醫(yī)院，四川 廣元 628000；2.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，四川 南充 637000)

目前，七氟烷因具備諸多優(yōu)點而成為臨床最常使用的揮發(fā)性吸入麻醉藥，其進入人體后絕大部分以原型經肺排出體外，少量(3%～5%)經肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝為無機氟離子與游離六氟異丙醇(hexafluoroisopropanol，HFIP)。游離HFIP大部分(85%)與葡萄糖醛酸基結合形成結合型HFIP并經腎臟排出體外，少量游離HFIP(15%)則滯留于組織及血液中。研究表明，HFIP具有極強的中樞神經系統(tǒng)抑制作用，其在大鼠的MAC值為0.004 4%，約為七氟烷MAC(2.32%)的530倍。因此，推測游離HFIP可能對七氟烷麻醉后的蘇醒時間及蘇醒質量造成影響。慢性肝膽疾病引起的肝功能障礙在臨床較為常見，且該類患者的手術需要較高的麻醉管理技能，尤其是對麻醉藥物的合理使用。本研究旨在觀察肝功能狀況對七氟烷代謝產物游離HFIP的影響，并進一步觀察麻醉后恢復質量與游離HFIP的關系，以期對合理使用吸入麻醉藥物提供幫助。

1 材料與方法

1.1 試驗對象

本研究經川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。納入標準：選擇ASA Ⅱ-Ⅲ級、年齡35～65歲、腎功能正常、手術時間約3 h、擬在腹腔鏡下行非肝臟手術的肝功能正常(A組)和肝功能Child-Pugh B級(B組)患者各15例。排除標準：手術時間<2.5 h或≥3.5 h；失血量≥400 mL；出現(xiàn)嚴重不良事件；手術方式由腹腔鏡轉為開腹手術者。

1.2 麻醉及監(jiān)測

以咪達唑侖(0.05 mg/kg)、丙泊酚(1～2 mg/kg)、瑞芬太尼(1～2 μg/kg)、順苯磺酸阿曲庫銨(0.15 mg/kg)行麻醉誘導。氣管插管后兩組均吸入1.5 MAC的七氟烷，氧流量2 L/min，持續(xù)靜脈泵注瑞芬太尼(0.1～0.3 μg·kg-1·min-1)及順苯磺酸阿曲庫銨(1～3 μg·kg-1·min-1)，維持聽覺誘發(fā)電位指數(shù)為15～30及4個成串刺激T4/T1小于15%。術中輸液量為10 mL·kg-1·h-1，晶膠比例1∶1，維持血壓不低于基礎值的20%，按需要使用血管活性藥物。手術結束前30 min停用肌松藥，手術結束時即停用七氟烷及瑞芬太尼，增大氧流量至每分鐘通氣量，靜脈給予芬太尼2 μg/kg鎮(zhèn)痛。當患者意識恢復，自主呼吸頻率達16～20次/分，潮氣量達6 mL/kg時拔出氣管導管。

1.3 觀測記錄

盲法記錄術畢患者蘇醒時間(T1，手術結束至患者能按麻醉醫(yī)生要求睜眼)、定向力恢復時間(T2，手術結束至患者能按麻醉醫(yī)生要求指出自己的鼻子或眼睛)、指令響應時間(T3，手術結束至患者能按麻醉醫(yī)生要求握手)、拔管時間(T4，手術結束至拔出氣管導管)。采用盲法對患者拔管即刻及拔管后4 h內每15 min進行1次VAS疼痛及Ramsay鎮(zhèn)靜評分。當VAS評分≥4分，則靜脈給予芬太尼1 μg/kg行鎮(zhèn)痛處理，并記錄芬太尼用量。

1.4 血液樣本采集及實驗室測定

選取經肝素水潤滑的20 mL玻璃空針若干，分別于吸入七氟烷后0.5 h、1 h、2 h、3 h(手術結束時)及停用七氟烷后0.5 h、1 h、2 h、4 h采集靜脈血液樣本各7 mL，用于實驗室測定游離HFIP濃度。采用注射器頂空二次平衡法經氣相色譜儀7890A(中國)測定血中游離HFIP濃度[1]。色譜柱規(guī)格：Agilent19091J-413，-60～325 ℃，30 m×320 μm×0.25 μm；檢測條件：氫離子火焰檢測器(FID)，進樣口溫度100 ℃，柱溫度45 ℃，檢測器溫度200 ℃；氫氣流速30 mL/min，空氣流速150 mL/min，氮氣流速20 mL/min。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

共有48例患者參與本次實驗，A組22例、B組26例。A組因3例手術時間<2.5 h，2例≥3.5 h，2例變更手術方式被排除；B組因5例手術時間≥3.5 h，3例失血量≥400 mL，3例變更手術方式被排除；最終A組與B組各15例患者的數(shù)據(jù)納入分析。兩組患者一般資料見表1。

表1 患者一般資料

*P<0.05，與A組比較

2.2 血液中游離HFIP濃度及變化趨勢比較

兩組患者血液中游離HFIP濃度及變化趨勢分別見表2及圖1。結果顯示，兩組游離HFIP濃度均隨七氟烷麻醉時間延長而逐漸升高，并達峰值，A組在1 h而B組在2 h達峰值，隨后逐漸下降。停用七氟烷后兩組游離HFIP濃度均繼續(xù)降低，至停用七氟烷后4 h血液中仍可測出游離HFIP。吸入七氟烷1 h后B組血中游離HFIP濃度低于A組(P<0.05)，兩組其余各對應時點比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組峰值比較差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表 2 兩組血中游離HFIP濃度比較

*P<0.05，與A組比較。

2.3 蘇醒時間、定向力恢復時間、指令響應時間及拔管時間比較

B組蘇醒時間、定向力恢復時間、指令響應時間及拔管時間均較A組明顯延長(P<0.05)，見表3。

表3 麻醉恢復時間

*P<0.05，與A組比較。

2.4 VAS疼痛評分與Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

B組拔管后15 min、30 min的VAS疼痛評分低于A組(P<0.05)。B組拔管后30 min、1 h及2 h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分高于A組(P<0.05)。兩組其余各對應時點疼痛、鎮(zhèn)靜評分比較差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 麻醉恢復評分(分)

*P<0.05,與B組比較。麻醉恢復評分以中位數(shù)(M)及四分位數(shù)范圍(IQR)表示。

2.5 兩組麻醉用藥比較

B組麻醉誘導丙泊酚用量稍低于A組(P<0.05)，麻醉恢復期芬太尼用量則明顯少于A組(P<0.05),兩組其余麻醉用藥差異無統(tǒng)計學意義。見表5。

表5 兩組麻醉用藥比較

*P<0.05，與A組比較。MACh=最低肺泡有效濃度×小時。

3 討論

本研究選擇肝功能B級患者與肝功能正常患者進行比較，兩組在誘導后接受相同濃度(1.5 MAC)的七氟烷維持麻醉，旨在觀察不同肝功能狀態(tài)對七氟烷代謝產物游離HFIP生成的影響。該研究發(fā)現(xiàn)，在七氟烷麻醉0.5 h后兩組便能檢測出其代謝產物游離HFIP，表明七氟烷代謝迅速，這在一些相關研究中已得到證實[2-3]。兩組血中游離HFIP均先呈上升趨勢，是由于進入體內的七氟烷少部分在肝臟代謝所生成的游離HFIP逐漸蓄積的結果，而后出現(xiàn)下降趨勢則是因為大部分游離HFIP在肝臟葡萄糖醛酸酶作用下，與葡萄糖醛酸基結合生成無活性的結合型HFIP并經腎臟排出體外的結果。因此，長時間使用七氟烷麻醉不會使血中游離HFIP持續(xù)增高。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝功能B級組游離HFIP達峰時間(麻醉后2 h)較肝功能正常組(麻醉后1 h)有所延遲，說明B級肝功能對七氟烷的代謝仍然存在一定程度的影響。這可能與肝功能B級患者體內參與七氟烷代謝的生物酶改變有關。研究表明肝硬化肝功能障礙患者體內參與七氟烷代謝的CYP 2E1受影響較小或不受影響[4]，僅在嚴重肝硬化時CYP 2E1的表達才顯著降低[5]，而參與七氟烷代謝Ⅱ相反應的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(uridinediphosphoglucuronyltransferase，UDPGT)在肝硬化患者表達顯著增加[6]。因此，本研究組推測肝功能B級組游離HFIP峰較肝功能正常組延遲是UDPGT上調的結果，肝功能B級尚不至于影響七氟烷代謝Ⅰ相反應脫氟水平，而七氟烷代謝Ⅱ相結合反應增加導致游離HFIP峰值延遲，葡萄糖醛酸化增強有利于對七氟烷代謝產物的排泄，這可能是肝臟損傷后發(fā)生代償反應的結果。肝功能B級組各時點游離HFIP濃度大都稍低于肝功能正常組，其統(tǒng)計結果卻無顯著差異，說明肝功能B級對七氟烷總體代謝水平無明顯影響。本研究中測得HFIP血/氣分配系數(shù)(452)約為七氟烷(0.66)[7]的680倍，說明HFIP具有極高的血液溶解度，可導致HFIP從體內排出緩慢。本次研究結果顯示術后4 h仍能從兩組患者血液中檢測出游離HFIP，但其完全排除時間尚需進一步研究。不過已有研究[8]顯示七氟烷麻醉后24 h仍可從血液中檢出HFIP。

由于游離HFIP本身具有中樞神經抑制作用，在麻醉恢復階段可能對麻醉蘇醒產生影響，如延長麻醉恢復時間，甚或產生蘇醒期躁動等。因此，本研究對兩組患者麻醉后恢復情況進行了觀察。本研究發(fā)現(xiàn)肝功能B級患者較肝功能正常患者在麻醉恢復期具有較強的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛程度，導致麻醉恢復較慢。那么這一現(xiàn)象是否是由七氟烷代謝產物游離HFIP所引起的呢？本研究結果表明兩組患者在麻醉恢復期各時點血液中雖均能檢測出游離HFIP，但濃度極低，且兩組比較無顯著性差異，其對兩組麻醉恢復可能產生的影響應是一致的。因此，本研究中兩組患者麻醉恢復質量的差異可能與游離HFIP的關系不大。推測肝功能B級組術后疼痛程度相對較低、鎮(zhèn)靜程度相對較好的可能與其他原因(如貧血、低蛋白血癥、高膽色素及對靜脈麻醉藥物代謝緩慢等)多種因素有關。有研究[9-10]表明藥物代謝是影響肝功能障礙患者麻醉恢復的主要因素，由于肝硬化肝功能B級患者其肝功能低下、肝血流灌注障礙、肝外分流增加、血漿蛋白合成減少等，均會影響靜脈麻醉藥物的代謝。研究表明在肝病患者由細胞色素P450s(CYPs)介導的藥物代謝將發(fā)生障礙，主要參與丙泊酚、咪達唑侖、芬太尼等靜脈麻醉藥代謝的酶類如CYP1A，2C19和3A的含量和活性容易受到肝臟疾病的影響。肝硬化患者單次靜脈注射丙泊酚的藥動學不受影響，持續(xù)輸注丙泊酚時的消除半衰期雖無顯著差異，但患者恢復時間顯著延長[11-12]。肝硬化患者芬太尼半衰期延長4～5倍，安定類藥物血液游離濃度明顯升高[13]。因此，對肝硬化肝功能障礙患者的手術麻醉應適當減少使用這類主要經肝臟代謝的靜脈麻醉藥物，而使用不依賴或很少依賴肝臟代謝的吸入麻醉藥如七氟烷等以加快這類患者手術后的麻醉恢復。本次研究僅測定了患者血液中游離HFIP的濃度變化趨勢，未從組織細胞學水平研究不同肝功能狀態(tài)對七氟烷代謝的影響，這也為今后研究提出了方向。

綜上所述，與正常肝功相比，B級肝功對七氟烷代謝產物游離HFIP的生成無明顯影響。在接受相同濃度七氟烷麻醉的情況下，肝功正常與肝功能B級患者的麻醉恢復質量差異可能與游離HFIP的關系不大。