康柏西普玻璃體腔注射聯合EX－PRESS青光眼引流器植入治療NVG

李 鵬，陳海艷，海 鷗，王 莉，孫彩虹

作者單位:(710054)中國陜西省西安市，空軍第九八六醫院1眼科;4信息科;2(710054)中國陜西省西安市，國際眼科雜志編輯部;3(710021)中國陜西省西安市，西安醫學院醫學技術學院眼視光教研室

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種難治性青光眼，房角及虹膜新生血管的形成為其主要特征。近年來，糖尿病及血管性疾病發病率在逐年增加，NVG患者人數也在上升，患者的生活質量受到直接影響，由此也產生了一個重要的社會問題［1－2］。目前NVG的治療仍是困擾研究者的難題。單純的小梁切除術降眼壓效果不明顯且有較多的并發癥，而對睫狀體手術可能會造成不可逆的低眼壓、眼球萎縮;而單獨的藥物治療效果有限，易反復［3－4］。此項課題主要對康柏西普玻璃體腔注射后應用EX－PRESS青光眼引流器植入治療NVG進行研究，現報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 患者為2015－01/2018－01來我科就診的NVG病例，共37例37眼;參考部分學者研究后制定選擇病例的標準［4－5］:納入標準:(1)所有患者均符合聯合手術的標準。(2)患者經過最大劑量的口服及局部抗青光眼藥物后眼壓仍然無法得到控制。(3)臨床已明確是單眼發病的糖尿病NVG患者。排除標準:有嚴重心腦血管、血液系統疾病等不能耐受眼科手術者，合并有眼部急性感染，近期眼科手術史者，對康柏西普注射液過敏者。所有患者均知情同意，并報我院醫學倫理委員會同意。根據隨機抽簽原則將病例分為試驗組17例17眼與對照組20例20眼，年齡30～60歲。試驗組中男11例11眼，女6例6眼，年齡41.40±6.44歲;對照組中男12例，女8例，年齡41.30±6.51歲。兩組患者基線資料(性別、年齡等)對比，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 所有患者行玻璃體腔注射均按常規在無菌層流手術室中操作。患者仰臥于手術臺，常規消毒后鋪巾，稀釋抗生素沖洗結膜囊，用鹽酸奧布卡因眼液滴眼進行表面麻醉，開瞼器開瞼，將康柏西普(成都康弘生物科技有限公司生產)0.05mL(0.5mg)，于角膜緣后3.5mm睫狀體平坦部用專用29G 1mL注射器進行注射。注射后干棉簽按壓，涂抗生素凝膠，包扎術眼。所有病例均為術后1wk虹膜表面新生血管退去后，再接受EX－PRESS青光眼引流器植入或小梁切除手術治療。

1.2.2 手術治療 鹽酸奧布卡因眼液表面麻醉后，制作基于穹窿的(5mm×5mm)球結膜瓣和(3mm×4mm)的板層鞏膜瓣，在鞏膜瓣基質床上置5－FU溶液棉片。試驗組接受EX－PRESS青光眼引流器P50植入術治療:用25G針頭沿鞏膜瓣下方在透明角膜處水平穿刺入前房，引導器順著穿刺口平行虹膜進入前房，旋轉后將EX－PRESS青光眼引流器植入后固定;對照組接受小梁切除術:切開小梁網，咬切小梁組織并根切咬切口虹膜組織。10－0顯微縫線縫合板層鞏膜瓣，縫合球結膜后水密，前房穩定，濾過泡隆起，結膜囊內涂抗生素凝膠，包扎術眼，術畢。所有手術實施均為同一位醫師完成。術后待角膜透明后，再分次進行全視網膜光凝治療。

1.2.3 觀察指標 參照多數學者研究制定手術成功標準如下:均于術后12mo隨訪，完全成功標準:無需使用降眼壓藥物的情況下術眼眼壓＜21mmHg(1kPa=7.5mmHg)，且無嚴重眼部并發癥。部分成功標準:加用降眼壓藥物情況下，術眼眼壓＜21mmHg，且無嚴重眼部并發癥。手術失敗標準:術后加用降眼壓藥物后眼壓仍＞21mmHg，或再次接受抗青光眼手術治療，或出現嚴重眼部并發癥。手術成功率=(完全和部分成功病例數)/總病例數×100%［4－5］。眼壓檢查為:每眼測定 3次后取平均值。視力情況以最佳矯正視力(BCVA)及視力改善程度來判定:對所有病例均在術前及術后12mo進行驗光，留存最佳矯正視力數據。視力變化評判標準:和術前相比較，驗光后的BCVA在視力表上看到行數的變化分為視力提高、未變、下降。并發癥情況:統計術后12mo時，出現前房出血、引流器阻塞、惡性青光眼、視網膜或脈絡膜脫離等并發癥［4，6］。

表1 術后12mo兩組患者手術成功率比較 眼(%)

表2 兩組患者術后12mo視力變化情況 眼(%)

統計學分析:采用統計學軟件SPSS18.0對數據進行分析。兩組間手術成功率比較使用Fisher確切概率法;計量數據采用均數±標準差(珋x±s)表示，兩組間各時間點BCVA的比較采用獨立樣本t檢驗，各組手術前后BCVA的比較采用配對樣本t檢驗;術后視力變化程度采用Mann－Whitney U檢驗;兩組患者濾過泡的比較采用等級資料卡方檢驗;兩組患者不同時間點的眼壓比較采用重復測量資料的方差分析，若組間有統計學差異，采用獨立樣本t檢驗比較兩組間各個時間點眼壓的差異，若時間點有統計學差異，采用LSD－t檢驗對各時間點間進行兩兩比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術成功率對比 試驗組、對照組手術成功率分別為71%、50%，兩組成功率比較，差異無統計學意義(χ2=1.217，P=0.270)，見表 1。

2.2 兩組視力情況對比 術前試驗組BCVA為1.21±0.22，對照組為1.17±0.16，兩組比較差異無統計學意義(t=－0.97，P=0.34)。術后 12mo試驗組、對照組的BCVA 分別為 1.14±0.18、1.14±0.17，與術前比較差異均無統計學意義(t=－1.32、0.396，P=0.198、0.696)。術后12mo兩組視力改善程度比較，差異無統計學意義(U=165，P=0.892，表 2)。

2.3 兩組眼壓對比 兩組各時間點眼壓比較，差異有統計學意義(F時間=496.27，P時間＜0.0001);各時間點與分組的交互作用比較，差異無統計學意義(F組間×時間=2.73，P組間×時間=0.06);兩組組間眼壓比較，差異有統計學意義(F組間=10.0，P組間=0.003)。術后 1、3、12mo兩組間眼壓比較，差異均有統計學意義(t=－2.46、－2.95、－3.84，P=0.021、0.006、＜0.0001)。兩組組內各時間點兩兩比較，除術后12mo與術后3mo差異無統計學意義外(P＞0.05)，其余各時間點兩兩比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 不同時間點兩組患者的眼壓比較(珋x±s，mmHg)

2.4 兩組濾過泡對比 術后12mo，試驗組功能性濾過泡(Ⅰ～Ⅱ型濾過泡)率58%，非功能性濾過泡(Ⅲ～Ⅳ型濾過泡)率42%，兩組濾過泡率差異無統計學意義(χ2=2.10，P=0.147，表 4)。

2.5 并發癥情況 所有病例術中均無前房出血;術后6～12mo，試驗組術后前房積血1眼，1眼出現淺前房，1眼青光眼引流器移位，沒有出現視網膜、脈絡膜脫離等;對照組術后淺前房1眼，前房出血1眼，惡性青光眼1眼，無脈絡膜、視網膜脫離等并發癥。所有病例的并發癥在對癥治療后均有所改善。

3 討論

NVG是最早由Weiss等［7］于1963年提出的。研究表明，脈絡膜新生血管的形成是NVG的病理學基礎，因缺氧等因素的影響，脈絡膜血管內皮細胞功能被破壞，抗血管生成因子、促血管生成因子分泌發生紊亂，促使形成NVG［4，8］。目前，應用藥物療效很差，而因易出血、強烈的炎癥反應以及濾過通路的瘢痕化等原因致使常規的抗青光眼手術效果差，眼壓失控［9］;本研究中，雖然應用了5－FU貼敷抗瘢痕形成，但對所有部分成功和失敗病例結果來講，因目前絲裂霉素的短缺，可能與未用以往有經驗的絲裂霉素貼敷有關，因此也未將瘢痕化情況進行討論。而對于NVG，最終無法控制眼壓時，過去治療常采用對睫狀體進行光凝或冷凍等破壞性手術，甚至摘除眼球以緩解高眼壓導致的頑固性疼痛。

NVG一直是眼科臨床治療的難題。因新生血管的存在很難完成手術操作，在臨床上，NVG的根本治療是徹底處理眼底缺血狀態，近些年來，采用抗VEGF藥物玻璃體腔內注射來抑制新生血管形成，讓虹膜表面及前房角的新生血管暫時逐漸消退，小梁網功能得以改善而降眼壓，為青光眼手術開辟一個窗口期［9］后再進行進一步手術治療。而術后眼壓降低角膜恢復透明，又為后面的全視網膜光凝，解除眼底缺血提供條件。我們所有的研究對象，術后均分次進行了全視網膜光凝。

康柏西普是一種基于抗體的基因工程類藥物，是基于VEGF受體的融合蛋白，有多個靶點、親和力強、作用時間長等優點，能較多地結合VEGF－A、VEGF－B及胎盤生長因子(PIGF)等，其與VEGF Trap－EYE有相似的結構，不同之處是前者含有 VEGFR－2(KDR)中 Ig樣區域 4(KDRd4)，使二聚作用增強并改變其三維結構，使VEGF和康柏西普緊緊結合而徹底穿透視網膜［10］。有研究表明［11］，在治療脈絡膜新生血管時，康柏西普對消退新生血管，使其萎縮，減少液體滲漏，減輕水腫有一定的療效。康柏西普注射液的效果等同于其他學者研究的抗VEGF藥物治療效果［4］。在我們的研究中，康柏西普注射后，所有病例的虹膜新生血管均在3～7d內消退，也為我們的下一步治療提供了安全保障。

EX－PRESS青光眼引流器為金屬材質，有較好的組織相容性，小體積(長 2～3mm、內徑 50μm 或 200μm、外徑0.4mm)，通過穿刺口從板層鞏膜瓣下直接植入前房，使前房與鞏膜下腔溝通，適當的將房水引流至鞏膜內間隙，對眼壓進行控制［12］。此手術實施較易，微創傷，避免了切除小梁和根切虹膜，有較輕的炎癥反應及較好的降壓效果，副作用少［12－14］。在手術成功率方面，此項研究顯示試驗組、對照組分別為71%、50%，差異無統計學意義(P＞0.05);兩組的BCVA與術前比較，差異均無統計學意義(P＞0.05);與前述學者［4－6，9］研究結論不太一致，可能與我們的研究病例數較少及選擇的患者年齡偏大且均為糖尿病患者等有關。

能長期的讓NVG患者眼壓穩定到正常狀態并改善視功能是眼科醫師一直以來研究治療的熱點，因此本研究部分觀察指標主要針對術后12mo后的情況展開。導致NVG視功能下降的直接原因是其并發癥，當視網膜血管阻塞缺血時，其會向就近的眼內組織釋放VEGF因子，并伴隨著房水經瞳孔、前房，循環到房角，在這些流經的部位產生新生血管［4，9］。本研究中，因有抗VEGF藥物及5－FU的前期應用，加之后續的手術及激光治療，各時間點眼壓比較有統計學意義(P＜0.05);試驗組與對照組眼壓比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。因為EX－PRESS青光眼引流器是用醫用不銹鋼材料制成，其為適應鞏膜及房角的解剖結構而設計有一定角度和倒鉤，使其固定于眼球壁相對不移動。因其微創性、炎癥及瘢痕反應較小，使房水的引流有一定的可控性，術后高眼壓發生明顯下降，而且簡單的手術操作讓患者視功能恢復更快［4］。青光眼手術后結膜濾過泡理應是手術成功的標志，而在我們的研究中，試驗組與對照組成功濾過泡差異無統計學意義(P＞0.05)，與謝九冰等［4］、祝瑩等［5］學者研究有差別，一方面可能由于我們的觀察研究設計不夠細致，另一方面可能在某些NVG當中，濾過泡的成功與眼壓降低不一定成正相關。當然，NVG濾過術后最大的問題仍然是瘢痕化，在以后的研究中應對瘢痕化的情況做以具體總結分析。

NVG術后并發癥很常見，在本研究觀察中，兩組患者術后的并發癥在對癥治療后改善，也從另一角度說明輔助治療NVG的EX－PRESS青光眼引流器具有好的可控性，與部分研究者結果類似［14－15］;而因為眼壓控制不理想的小梁切除術仍需我們進一步進行研究創新與探討。

我們的研究表明，抗VEGF藥物康柏西普玻璃體腔注射并配合EX－PRESS青光眼引流器植入治療NVG，在一定時期內，對降低眼壓，減少并發癥有一定的臨床應用價值;當然，此項研究在精心設計觀察指標的同時，長期的療效還需要增加相應的病例數及多中心、多方面的觀察總結。