甲狀旁腺激素(1-34)和阿侖膦酸鈉治療骨質疏松癥合并類風濕關節炎療效的對比研究

趙繼榮 王國慧 趙寧

甘肅省中醫院脊柱骨科，甘肅蘭州730050

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種炎癥性疾病，其中肢體的關節炎引起顯著的功能障礙。導致骨質疏松癥的全身骨質流失是RA的關節外表現之一［1］，可能導致脆性骨折的發生，進一步增加了疾病的負擔。RA患者大部分為中老年女性，意味著RA患者經常伴有骨質疏松癥并且可能遭受脆性骨折。因此，除RA治療外，RA患者通常還需要治療骨質疏松癥。抗重吸收劑，如雙膦酸鹽(bisphosphonates，BP)，對骨礦物質具有高親和力，并抑制破骨細胞引導的骨吸收［2］，使絕經后骨質疏松癥女性的骨折風險降低已得到明確證實［3］。一些報道顯示，BP對炎性風濕病患者的骨密度(bone mineral density，BMD)有正面影響［4］。因此，BP 可以用于預防RA患者的脆性骨折。每日給予甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)(1-34)(特立帕肽)通過增加骨形成和骨強度降低骨質疏松性椎體骨折的風險［5］。特立帕肽已被批準用于治療嚴重的骨質疏松癥。以前的數據支持使用特立帕肽治療骨質疏松癥的RA患者，預計這將是有益的［6］。然而，特立帕肽主要用于因BP治療失敗或因BP而產生不良反應的患者，并且特立帕肽的治療費用高于其他藥物。此外，之前的一些報道還表明特立帕肽對骨折愈合有積極作用［7］。這些報告表明特立帕肽也被用作骨折治療。因此，需要考慮針對患有骨質疏松癥的RA患者的治療策略，然而，較少研究報道特立帕肽治療骨質疏松癥RA患者的臨床研究。因此，該前瞻性研究的目的是檢查特立帕肽和阿侖膦酸鈉(alendronate，ALN)治療對漢族骨質疏松癥RA患者的骨密度和骨轉換指標的影響。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

本研究選取于2017年2月至2017年11月在我院就診診斷為骨質疏松癥合并RA的絕經后女性患者。納入標準:未接受過骨質疏松癥治療的年齡在50歲或以上的RA絕經后婦女;首次接受每日特立帕肽或阿侖膦酸鈉抗骨質疏松治療;所有患者均符合中華醫學會風濕病學會分類標準，他們在本研究之前接受了抗風濕藥物治療;且患者被診斷為合并骨質疏松癥即腰椎或者髖部的BMD≤-2.5 SD。排除標準:其他炎癥性疾病患者，既往治療骨質疏松癥，Steinbrocker分級 4 級患者［8］，嚴重腎功能不全或肝功能障礙，以及之前的脊柱或髖關節手術均被排除在外。38例患者接受6個月的特立帕肽治療(PTH組)，60例患者接受6個月的阿侖膦酸鈉治療(ALN組)。在整個研究中，沒有患者接受鈣或維生素D的補充。參與本研究者均知情并簽署知情同意書，并經我院倫理委員會批準。

1.2 檢測指標

對血清總前膠原I型N末端前肽(總-PINP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)和羧化不全骨鈣素(ucOC)，以及腰椎骨密度(L1-L4)、左側股骨頸和左側全髖部進行檢測;骨密度采用美國諾蘭德公司生產的XR-600雙能X線骨密度儀在治療前和治療后6個月時進行測量。基于紅細胞沉降率(DAS28-ESR)和簡化疾病活動指數(SDAI)評分被用于評估RA疾病活動情況［9］。同時記錄RA藥物治療情況如甲氨蝶呤(MTX)、糖皮質激素(PSL)、生物改善疾病抗風濕藥(bDMARD)和其他常規合成改善疾病抗風濕藥(csDMARDs)的使用情況。

1.3 統計學分析

所有數據使用SPSS 22.0軟件進行統計分析。結果報告為均數±標準偏差(SD)。卡方檢驗或Fisher精確檢驗用于兩組間分類變量的比較，Mann-Whitney U檢驗用于評估連續變量。使用Wilcoxon符號秩檢驗或McNemar’s T檢驗評估治療前后的差異。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

共有78例患者完成了6個月的隨訪。共有20例患者停止了該研究，其中11例在PTH組，9名在ZOL組。患者的臨床特征如表1所示。年齡、身高、體重、體質量指數(body mass index，BMI)、T評分、BMD、骨轉換標志物和先前脆性骨折的百分比差異無統計學意義(P＞0.05)。這兩組之間的疾病持續時間、疾病活動和RA的醫療狀況差異無統計學意義(P＞0.05)(表2)。

表1 兩組患者的基線特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

表2 兩組患者RA的基線特征Table 2 Baseline characteristics of RA in the two groups

先前糖皮質激素治療的平均持續時間在各組之間差異無統計學意義(P＞0.05)。研究了DAS28-ESR、SDAI以及基線、治療 6個月 MTX、PSL、bDMARD和csDMARD的使用情況，這些參數顯示在治療前和治療6個月后差異無統計學意義(P＞0.05)。

表3顯示了總-PINP、TRACP-5b和ucOC以及BMD的血清水平的變化。在PTH組中，從治療前到治療6個月后所有骨轉換標志物均顯著增加(P＜0.05)。另一方面，從治療前到治療后6個月時總PINP和TRACP-5b顯著降低(P＜0.05)。在ALN組中，與治療前相比，治療6個月后所有骨轉換標志物均顯著降低(P＜0.05)。從治療前到治療6個月后，兩組的脊柱骨密度均顯著增加(P＜0.05)。PTH組從治療前到治療6個月，股骨頸BMD顯著增加(P＜0.05)。與治療前相比，兩組治療6個月時的總髖BMD顯著增加(P＜0.05)。

表4顯示了從治療前到治療6個月的總PINP、TRACP-5b和ucOC以及BMD的血清水平的平均百分比變化。在治療6個月時，總PINP、TRACP-5b和ucOC顯示PTH組的百分比變化顯著高于ALN組(P＜0.05)。兩組間治療6個月時腰椎骨密度和股骨及髖部的平均百分比變化差異無統計學意義(P＞0.05)。在該研究過程中沒有受試者出現任何骨折。

表3 PTH組和ALN組患者治療前和治療6個月后的骨轉換標志物和BMD變化Table 3 Changes of bone turnover markers and BMD in PTH group and ALN group before and 6 months after treatment

表4 PTH組和ALN組患者中治療6個月時骨轉換標志物和BMD的平均百分比變化Table 4 Mean percentage change in bone turnover markers and BMD at 6 months in the PTH and ALN groups

3 討論

本研究首次評估了漢族RA骨質疏松癥患者短期使用特立帕肽的療效。之前的一項研究報告了使用特立帕肽治療RA患者18個月的結果顯示髖部BMD的增加最為明顯［10］。另一項研究報告了特立帕肽與阿侖膦酸鈉對糖皮質激素誘導的骨質疏松癥患者BMD的效果和脊椎骨折的發生率影響，其中46%患有RA［11］。與阿侖膦酸鈉組相比，用特立帕肽治療36個月的GIOP患者的BMD顯著增加，并且新發椎體骨折的發生率明顯降低。這些數據表明特立帕肽可用于治療患有骨質疏松癥合并RA患者。然而，沒有報道檢查短期特立帕肽的使用是否對RA合并骨質疏松癥有用。在本研究中，與治療前相比，在骨質疏松癥合并RA患者中使用6個月的特立帕肽顯著增加了腰椎的BMD，并且與該基線相比，該增加的平均百分比變化顯然更高。

一般而言，RA的病程與局部和全身骨損傷的程度之間存在正相關關系，即累積增加的疾病活動與全身性骨丟失密切相關。因此，用改善疾病的抗風濕藥物(DMARDs)治療是非常重要的，不僅可以改善疾病活動，而且可以預防全身性骨丟失。一些研究表明，bDMARD治療大多數與MTX聯合治療，可以防止全身骨質流失和骨質量受損［12］。本研究中的所有受試者均接受了某種類型的bDMARD治療，使用bDMARDs的患者百分比在PTH組較高，ALN組較低。盡管在PTH組中使用bDMARD略高但不顯著，但認為bDMARDs的使用對BMD和骨轉換的變化幾乎沒有影響，因為在觀察期間bDMARDs沒有變化。此外，之前的報道表明，bDMARDs的使用的疾病控制沒有增加，但是可以防止髖、脊柱和/或手的BMD降低［12］。糖皮質激素的使用也可能影響目前的結果。據報道，每天服用超過5 mg潑尼松龍或皮質類固醇類似物治療可降低BMD，并導致治療期間骨折風險迅速增加［13］。在該研究中，ALN組的PSL劑量略高，但不顯著。另一方面，PTH組中有較多的患者使用PSL，因為他們的疾病活動略高。總之，PSL的作用似乎在本研究中受到限制。因此，本研究在RA患者中的結果顯示短期使用特立帕肽對脊柱BMD的影響顯著高于阿侖膦酸鈉。

6個月給予特立帕肽對RA患者的脊柱骨密度具有如此大的影響的原因尚不清楚。以前的研究表明，特立帕肽比雙膦酸鹽更有效地預防激素導致的骨質疏松癥，包括RA患者。有研究報道，對于患有激素導致的骨質疏松癥男性，特立帕肽使用患者的骨強度顯著高于利塞膦酸鹽治療組［14］。這些報告表明，使用特立帕肽治療繼發性骨質疏松癥可能導致BMD增加高于使用雙膦酸鹽。至于治療時期，6個月的特立帕肽和6個月的阿侖膦酸鈉均成功地增加了腰椎和髖部骨密度。在治療6個月，所有骨轉換標志物都增加。這些變化可能是有效的并且導致PTH組中BMD的顯著增加，而ALN組具有顯著降低這些標志物的作用。短期使用特立帕肽的另一個優點是患者能夠在骨折發展后使用這種藥物。在動物骨折模型中研究了特立帕肽對骨折生理愈合的影響［15］。例如，特立帕肽對股骨骨折的積極作用已經在猴子中得到證實［15］，其中特立帕肽導致愈合過程，愈傷組織較少，礦化度較高，機械性能較好。據報道，在人類研究中，特立帕肽可以促進骨折患者的骨愈合，延遲愈合或不愈合;一項隨機臨床試驗表明，特立帕肽可以加速絕經后婦女橈骨遠端骨折的愈合［16］。

一些RA患者有幾種發生骨質疏松癥的風險因素，如長期活動性疾病、不動和功能減退，以及頻繁使用糖皮質激素治療［17］。因此，這些RA患者可能需要治療骨質疏松癥的策略，例如用特立帕肽短期治療以預防脆性骨折。此外，這種針對RA骨質疏松癥的短期治療策略可能會降低特立帕肽的高治療成本。這項研究有幾個局限性。首先，每組中的受試者數量很少，因此這些數據的比較可能受到數量偏差的影響，特別是對于使用bDMARD和糖皮質激素的百分比。盡管兩組之間bDMARDs和PSL的使用百分比沒有顯著差異，但如上所述，在這些組之間的比較中可能會出現一些條件偏差。其次，這項研究不是隨機對照試驗，因此，選擇偏倚可能是結果的一個因素。第三，6個月的觀察期很短，長期療效仍然未知。最后，本研究中的所有受試者在6個月治療期間均無臨床骨折史。因此，本研究未分析這些患者的骨折風險降低。為了闡明這些觀點，需要進行長期、大規模的人口研究。

總之，根據治療的臨床效果，6個月的特立帕肽給藥對骨質疏松合并RA患者BMD和骨轉換標志物影響顯著。