蘇州地區老年人疾病史與骨質疏松的相關性研究

朱文杰 雷署豐

1．蘇州大學醫學部公共衛生學院遺傳流行病與基因組學研究中心/江蘇省老年病預防與轉化醫學重點實驗室，江蘇 蘇州215123

2．中國醫學科學院系統醫學研究中心蘇州系統醫學研究所，江蘇蘇州215123

骨質疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特點是骨密度(bone mineral density，BMD)降低，骨顯微結構退化，導致發生骨質疏松性的風險增加［1-2］。骨質疏松癥是影響人群健康的重要疾病，其特別好發于老年群體中。在我國50歲以上人群中約有9 000萬骨質疏松癥患者，而低骨量患者超過2億人次［3］。骨質疏松發生脆性骨折風險較正常人明顯增高，且致殘率、病死率較高，給患者和社會造成沉重的生活及經濟負擔。近年來有關骨質疏松癥危險因素的相關研究逐漸增多，很多疾病都與骨質疏松癥的發病密切相關［4］。然而以前的研究大多在小樣本中進行，而且并未采用金標準來評價骨質疏松癥。用雙能X線吸收儀(DXA)測量的骨密度是公認的診斷骨質疏松癥的金標準［5］。本研究選擇蘇州本地居民為主的社區，對5 527例65歲以上人群進行面對面的問卷調查，并用雙能X線吸收儀測量髖部、腰椎和股骨頸的骨密度T值，通過分析蘇州地區老年人疾病史與骨質疏松癥的相關性，為骨質疏松癥的精準預防提供一定的理論基礎。

1 對象與方法

1.1 研究對象與問卷調查

選擇65歲以上的5 527例蘇州社區居民進行問卷調查。采用統一的老年健康綜合評估表調查問卷，由經過培訓的醫務人員進行問卷調查，由醫務人員根據問卷提問并填寫被測者提供的答案，調查內容包括:①基本檢測內容:年齡、身高、體重、性別、學歷;②疾病病史:高血脂癥、服用降血脂藥、胃/十二指腸切除、甲狀腺功能亢進/甲狀腺功能減退、腎功能、貧血、惡性腫瘤、皮質激素使用情況、其他疾病。

1.2 骨密度測量

采用雙能X線骨密度儀(Hologic Wi，USA)測量腰椎、股骨頸和髖部部位的BMD(g/cm2)。BMD測量的精度表示為均方根百分比變異系數(RMSCV)，是基于對30名志愿者重復測量3次。髖部、股骨頸和腰椎BMD測量的RMS-CV分別為2.49%、2.05%和2.27%。

1.3 數據預處理及統計分析

數據預處理采用Epidata雙盲錄入及管理。本研究采用 R［R version 3.4.4(2018-03-15)］［6］軟件對數據進行統計分析，單因素分析采用線性回歸模型，多因素分析首先使用R軟件包leaps［7］全子集回歸模型篩選策略進行變量選擇，然后使用R軟件包glmnet［9］進行多響應因素 Elastic Net回歸分析，并使用最小平均交叉驗證錯誤作為變量篩選標準，建立多因素多自變量線性回歸模型。

2 結果

本次共有5 527人納入本研究，其中男性2377人，女性3 150人。詳見表1。

表1 蘇州地區老年人的基本特征及BMD T值Table 1 Basic characteristics and BMD T values of the elderly in Suzhou

2.1 髖部、腰椎及股骨頸BMD T值與疾病史的單因素線性回歸分析

為探索蘇州地區老年人疾病史與骨質疏松癥的相關性，本研究分別對髖部、腰椎及股骨頸BMD T值與疾病史進行一元回歸分析。結果提示，高血脂、服用降血脂藥、部分或完全切除胃/十二指腸、輕度及嚴重貧血、其他骨科疾病及其他疾病與髖部BMD T值具有線性相關性;嚴重腎功能不全、輕度或嚴重貧血與腰椎BMD T值具有線性相關性;服用降血脂藥、部分或完全切除胃/十二指腸以及輕度或嚴重貧血與股骨頸BMD T值具有線性關系。詳見表2。

表2 蘇州地區老年人疾病史與骨質疏松單因素相關性分析Table 2 Single factor correlation analysis between disease history and osteoporosis in the elderly in Suzhou

2.2 髖部、腰椎及股骨頸BMD T值與疾病史多元變量相關性分析

為篩選和優化疾病史中與骨質疏松癥最相關的影響因素，并對各個影響因素的影響程度進行量化。本研究以蘇州地區老年人身體基本特征和疾病史為自變量分別進行全子集回歸變量選擇和基于Elastic Net方法的多項廣義線性回歸建模，因變量為各部位的BMD T值。首先使用全子集回歸進行變量選擇，以調整的判定系數為模型判定標準。結果提示以髖部BMD T值進入最優模型的自變量為性別、身高、年齡、體質量指數、高血脂、胃/十二指腸、其他疾病及是否吃降血脂藥;以腰椎BMD T值為因變量進入最優模型的自變量為性別、身高、年齡、體質量指數、高血脂、甲狀腺功能亢進/甲狀腺功能減退、腎功能不全和貧血;以股骨頸BMD T值為因變量進入最優模型的自變量為性別、身高、年齡、體質量指數、胃/十二指腸和貧血，詳見圖1。Elastic Net分析結果提示，高血脂、長期服用降血脂藥物、部分或完全切除胃/十二指腸、貧血、甲狀腺功能亢進/甲狀腺功能減退、腎功能不全、惡性腫瘤、長期服用皮質激素以及其他骨科相關疾病與骨密度T值具有相關性。結果見圖1、圖2及表3。

圖1 髖部、腰椎、骨股頸BMD T值全子集回歸模型評價Fig．1 Evaluation of BMD T scores in the hip，lumbar vertebrae， and femoral neck with full subset regression model

3 討論

骨質疏松好發于老年人群中，是老年人致死致殘的主要原因。本研究采用Elastic Net方法對變量進行選擇并量化，對 Elastic Net方法來說，參數lambda的選擇非常重要，將會直接影響最終的模型結果。Friedman等［8］認為當樣本量較大時可以通過自行設置訓練集、測試集，并比較各lambda下的預測誤差來選擇出最終的lambda及預測效果最佳的模型。除此之外，還可以利用K折交叉驗證方法(K-folder Cross-validation)來選擇出 lambda，此時，K個子集將會輪流作為訓練集和測試集，經常使用的是10折交叉驗證方法［9］。需要注意的是，選擇 K折交叉驗證方法進行lambda的選擇時子集的選擇是隨機的，所以估計出的結果也不完全一致，具有隨機性。Friedam等認為應該進行多次重復估計，從而可以對估計出的誤差曲線進行平均，減少隨機性的影響。本研究選擇Elastic Net廣義線性回歸模型由R語言的glmnet軟件包完成，在進行lambda的選擇時使用的是“最小值”(“min”)準則，此時估計誤差最小。

本研究發現高血脂與BMD T值具有弱相關性，服用降血壓藥與BMD T值也具有弱相關性。一方面因為高血脂會導致患者的血管動脈內部增厚，從而對骨骼血管造成影響［10］，這與倪曉俊等［11］的研究結果基本一致，另一方面可能服藥時間和服藥種類對BMD T值的影響也不一樣。

本研究發現部分或者完全切除胃/十二指腸與BMD T值具有相關性。這是因為切除胃/十二指腸會影響鈣等營養成分的吸收，從而影響患者的骨密度。本研究發現甲狀腺功能亢進/甲狀腺功能減退與BMD T值也具有弱相關性，這是因為正常的甲狀腺功能對骨的發育、峰值骨量及骨轉換至關重要，Abe等［12］研究指出，TSH通過介導骨細胞和破骨細胞前體中TSH受體，而對骨形成和骨吸收有直接抑制作用。

本研究發現腎功能不全和貧血與BMD T值具有相關性，分析其原因，一是腎臟與機體骨代謝關系密切，在骨代謝中起重要作用的物質如鈣、磷、活性維生素D等都與腎臟密切相關，或該物質就是由腎臟合成、分泌的。二是貧血與機體的促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)、維生素B12有關。Shiozawa等［13］認為EPO可能同時影響骨組織的合成代謝和分解代謝活動，并且論證了骨髓造血與骨質疏松之間的潛在關聯。

本研究發現惡性腫瘤與BMD T值具有弱相關性，這是因為患有惡性腫瘤的高齡老年人，由于惡性腫瘤(胃癌、腸癌)本身會影響消化吸收功能，加上患者承受著較大心理壓力，從而使患者胃納減少，進而造成體重下降，骨質丟失加快［14］。

圖2 髖部、腰椎及股骨頸多響應因變量廣義線性回歸模型及變量篩選Fig．2 The linear regression model and variable screening for multi-response dependent variables of the hip，lumbar vertebra，and femoral neck

表3 髖部、腰椎及股骨頸多響應Elastic Net模型回歸系數Table 3 The multiple response elastic net model regression coefficients of the hip，lumbar vertebrae，and femoral neck

本研究還發現長期服用皮質激素與BMD T值具有相關性，同時發現短期服用皮質激素與BMD T值沒有相關性。這與Hartmann等［15］的研究結果一致，長期使用糖皮質激素(glucocorticoid，GCs)造成的骨質疏松是GCs應用的最嚴重副作用，也是繼發性骨質疏松最常見的原因。

本研究尚存在不足之處，采用問卷調查回顧性研究方式，有些老年人因為記憶力減退，回憶有誤，因此有可能模糊了部分疾病史的表述。此外，本研究選取的對象是參加社區統一體檢的65歲以上老年人，不是整群抽樣，因此一些高齡或行動不便的老人未能納入本研究中。另外，本研究只納入了部分疾病史對骨質疏松的影響，也未考慮疾病史之間的相互影響，這都可能造成數據結果的偏倚。

綜上所述，本研究結果提示，高血脂、長期服用降血脂藥物、部分或完全切除胃/十二指腸、貧血、甲狀腺功能亢進/甲狀腺功能減退、腎功能不全、惡性腫瘤、長期服用皮質激素以及其他骨科相關疾病與蘇州地區老年人的骨質疏松具有相關性。總之，老年人疾病史與骨質疏松密切相關，提示患有所列疾病的65歲以上老年人需定期進行BMD測量和疾病篩查，以有效預防骨質疏松的發生。