恩替卡韋聯合水飛薊賓膠囊治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝炎臨床觀察

李慧麗 李 勇

德州市中醫院消化內科 (山東 德州， 253000)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種無過量飲酒史的以肝實質細胞脂肪變性和脂肪儲積為特征的臨床病理綜合征，其高發病率與不良飲食習慣密切相關[1]。脂肪肝發病率在我國逐年上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。慢性乙型肝炎與脂肪肝常合并存在，且兩者合并出現時，肝纖維化的發生率明顯增高，也可直接影響CHB患者抗病毒治療的效果[2]。筆者采用恩替卡韋聯合水飛薊賓膠囊治療CHB合并NASH患者，觀察治療效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取德州市中醫院2016年1月至2018年1月門診及病房收治的CHB合并NASH患者84例，其中男52例，女32例，年齡18～76歲，病程3～12年。將84例患者隨機分為治療組與對照組，每組42例。治療組中男28例，女14例；年齡36～75歲，平均(51.28±3.15)歲；病程3～12年，平均(6.78±1.24)年。對照組中男26例，女16例；年齡40～72歲，平均(53.15±3.27)歲；病程4～11年，平均(6.72±1.38)年。兩組患者在性別、年齡、病程、病情等方面比較，差異無顯著性意義，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽訂知情同意告知書。

1.2 診斷標準 CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》中標準[3]。NASH診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》中的標準[4]。

1.3 納入與排除標準 納入標準①符合CHB和NASH診斷標準者；②年齡18～80歲；排除標準： ①不符合上述兩項診斷者；②年齡<18歲，及>80歲者；③出現嚴重肝硬化腹水、肝腎綜合征、肝功能衰竭患者；④合并有腫瘤及血液系統疾病。

1.4 治療方法 治療組患者口服恩替卡韋(上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20052237)0.5 mg/次，1次/d；水飛薊賓膠囊(天津天力士圣特制藥有限公司，國藥準字：H20040299)0.14 g/次，3次/d。對照組患者僅口服恩替卡韋0.5 mg/次，1次/d。觀察治療48周。

1.5 觀察指標 觀察兩組患者治療前、治療24周、48周時丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、炎癥指標(CRP)、HBV DNA陰轉率、肝臟硬度值(KPa)、脂肪肝指數(FLI)變化情況。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療24周、48周時，HBV DNA陰轉情況 見表1。

表1 兩組患者治療前、治療24周、48周HBV DNA陰轉比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前、治療24周、48周KPa、FLI、CRP檢測結果 見表2。

表2 兩組患者治療前、治療兩時段KPa、FLI、CRP比較

2.3 兩組患者治療前、治療24周、48周肝功能檢測情況 見表3。

表3 兩組患者治療前及治療兩時段肝功能結果比較

2.4 兩組患者治療前、治療兩時段血脂變化 見表4。

表4 兩組患者治療前及治療兩時段血脂結果比較

3 討論

CHB伴發NASH主要是因為宿主脂肪代謝異常，包括肥胖、血脂升高和胰島素抵抗等原因，二者合并存在使患者遠期進展為肝硬化和肝癌的風險明顯增加[5]。NASH發病機制中胰島素抵抗與代謝應激性肝損傷密切相關，由于胰島素抵抗，脂肪組織分解增加，游離脂肪酸(FFA)增多，其由門靜脈到達肝臟，引起肝細胞內脂肪酸堆積過多，TG合成增加，肝細胞脂肪變性，誘導炎癥反應、氧化應激反應，引起轉氨酶升高[6]。

CHB合并NASH患者多存在明顯的代謝紊亂和胰島素抵抗，胰島素抵抗及宿主代謝因素比病毒因素更占主導[7]。肝脂肪變可加重肝臟纖維化進展，并影響抗病毒治療療效[8]。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制HBV病毒多聚酶，能阻斷病毒復制。其抗HBV作用強大，并具有多重耐藥屏障，5年耐藥率<1.2%[9]。

目前臨床上尚無滿意治療NASH的藥物。水飛薊賓膠囊主要是從菊科植物水飛薊種子中提取而來，其黃酮成分具有保護肝細胞膜、抗脂質過氧化和抗氧自由基等作用。水飛薊賓與磷脂酰膽堿結合后，其體內吸收與生物利用度明顯上升，并與磷脂酰膽堿在抗脂質過氧化、維持細胞膜流動性及保護肝細胞膜方面具有協同作用。另外，水飛薊賓能調節肝臟脂肪代謝，降低脂蛋白水平，降低脂肪在肝內的浸潤和沉積作用[10]，它還能提高肝細胞酶活性，加快氧自由基清除速率，發揮抗肝纖維化和修復肝損傷的作用。

FLI是根據患者BMI、腰圍、TG、GGT建立的計算法則，其診斷脂肪肝的精確度高達84%，且有研究發現它與肝病相關死亡率獨立相關[11]。CHB合并NASH患者隨著FLI升高，ALT水平逐漸升高，CRP隨著FLI的升高而升高，這提示FLI可敏感反映肝臟炎癥活動及脂代謝紊亂的程度。

本研究治療組患者HBV DNA陰轉率和NASH恢復情況均優于對照組。因治療組患者加服了水飛薊賓膠囊，它可調節肝臟脂質代謝，降低血脂，降低內源性TG合成，改善脂質代謝，降低FFA毒性，恢復肝細胞功能，增強肝臟解毒功能。水飛薊賓可抑制脂氧合酶，進而抑制花生四烯酸代謝，白三烯釋放減少，從而抑制炎癥反應，改善機體微炎癥狀態。

恩替卡韋聯合水飛薊賓膠囊治療CHB合并NASH在改善患者肝功能、降低血脂水平、減輕機體微炎癥狀態、降低纖維化程度、提高HBV DNA陰轉率方面均有一定效果，值得臨床應用和推廣。但因本研究數量較少，時間較短，在遠期效果方面未能進一步跟蹤研究，有待進一步研究。