復方苦參注射液治療慢性乙型肝炎有效性和安全性的系統評價和Meta分析*

梁士兵 田紫煜 李玉琦 楊思紅 曹卉娟 劉建平△

1.山西中醫藥大學基礎醫學院 (山西 太原， 030000) 2.北京中醫藥大學循證醫學中心

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染肝臟而引起的病毒感染性疾病，其可損傷肝臟并引起其他急性或慢性疾病。慢性乙型肝炎(CHB)的定義為乙肝表面抗原持續陽性6個月或以上。CHB是全球性重要公共衛生問題。據世界衛生組織報告，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，而每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌[1～3]。中國作為乙型肝炎高感染率國家, HBV感染者約9000萬例, 居于全球之冠[4]。現有CHB患者約2800萬例, 每年因肝硬化、肝癌等乙肝相關并發癥死亡的患者高達26.3萬例[5～6]。

目前，中國CHB防治指南(2015更新版)共推薦了7種治療CHB的抗病毒藥物,包括2種干擾素和5種核苷(酸)類似物[7]。美國和韓國肝病學會所推薦藥物與之相同[8]。盡管治療CHB的藥物種類較多，但至今尚無特效藥物。復方苦參注射液(CKI)屬純中藥制劑，主要由苦參和白土苓2種中藥精制而成，收載于衛生部藥品標準(第14冊)，常用于抗腫瘤，且療效突出、副反應少[9]。

本研究首次基于以往相關隨機對照試驗(RCTs)，對CKI治療CHB的有效性與安全性進行了系統評價，為臨床醫生規范用藥提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究類型：RCTs，語言限定為中文和英文。②研究對象：被明確診斷為CHB的患者，無年齡、性別及種族限制。③干預措施：試驗組患者采用CKI，或者在對照組患者用藥基礎上加用CKI；對照組患者采用除CKI外的其他常用藥物。如果兩組患者同時接受一般輔助療法，則輔助療法應完全相同。④結局指標應至少包含以下之一：主要結局指標：全因死亡率；乙型肝炎相關死亡率(由肝硬化或肝細胞癌等肝臟疾病或失代償引起)；乙型肝炎相關疾病的發病率(或肝臟失代償，如肝硬化或肝細胞癌)；生命質量；嚴重不良事件。次要結局指標：HBeAg陰轉率；HBV DNA陰轉率；ALT復常率或治療前后ALT水平變化；一般(非嚴重)不良事件。排除標準：①無法獲取全文的文獻；②涉嫌抄襲的文獻；③對同一研究發表的多篇文獻，則對多篇文獻中可用信息進行綜合。

1.2 文獻檢索策略 系統檢索知網、萬方、維普、SinoMed、PubMed和 Web of science數據庫。檢索年限為建庫到2019年6月15日。為更全面獲取文獻，中文數據庫檢索詞設定為苦參注射液、乙肝、肝炎、HBV，英文數據庫檢索詞設定為Compound matrine injection和Compound Kushen injection。根據不同數據庫情況，分別選擇主題詞、摘要等方式進行檢索。以知網檢索為例，其檢索策略為：SU = ‘苦參注射液’AND SU = (‘乙肝’ + ‘肝炎’ +‘HBV’)。

1.3 文獻篩選與資料提取 將檢索所獲取全部文獻的題錄導入NoteExpress 3.0軟件。首先排除重復發表的文獻，再根據納入/排除標準，逐一閱讀題目、摘要及全文，對文獻進行篩選。使用Excel 2010建立資料提取表，對納入文獻進行資料提取。

1.4 偏倚風險評價標準 采用Cochrane協作網“偏倚風險”評價工具[10]，包括:①隨機序列的生成；②分配方法隱匿；③患者和實施者盲法；④結局評價者盲法；⑤不完整結局數據；⑥選擇性結局報告；⑦其他偏倚。每一項均可被評為“低偏倚風險”、“高偏倚風險”或“偏倚風險不確定”。

1.5 統計學方法 應用RevMan 5.3軟件對數據進行統計分析。對于二分類資料，采用相對危險度(RR)和95%置信區間(CI)表示；對于連續性資料，采用均數差(MD)和95%CI表示。通過I2值判斷不同研究間的統計學異質性大小：當研究間統計學異質性較小時(I2≤25%)，采用固定效應模型進行Meta分析；當研究間存在較大統計學異質性時(25% 75%)，不進行效應量合并，只對結果進行定性描述。若數據可獲取，本研究將依據病情輕重、治療周期等進行亞組分析。對于納入文獻數量≥10篇的Meta分析，采用倒漏斗圖分析納入研究的發表偏倚情況。對于納入文獻數量≥8篇的Meta分析，進行試驗序貫分析(TSA)，用以估算Meta分析所需樣本量及Meta分析結果穩定性。

2 結果

2.1 檢索結果 通過系統檢索共獲取461篇文獻。經查重、閱讀題目和摘要，共排除442篇文獻，對剩余19篇文獻進行全文閱讀篩選，最終納入11篇中文文獻(11項研究)[11～21]。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征 見表1、圖2。所有研究均在中國進行，且均為雙臂RCT。表1顯示了所有研究的詳細特征。所有研究共涉及1123例受試者，試驗組572例，對照組551例。受試者年齡范圍為16～68歲，男女比例為1.04∶1，僅1項報告了受試者的疾病嚴重程度[21]。有8項研究僅文字描述試驗組與對照組的基線可比[12～14,16～20]，1項以表格比較了兩組患者基線，其余2項未提及基線可比性信息[11,21]。

2.3 偏倚風險評估 所有研究均未報告隨機序列生成方法、隨機分配隱匿及盲法相關信息，但根據試驗組和對照組患者的干預措施進行評估，認為11項研究不可能對受試者和醫生實施了盲法，因此，所有文獻的選擇偏倚和測量偏倚均被評為“不清楚”，實施偏倚被評為“高風險”；所有研究均未提及研究方案及注冊信息，僅1項報告了嚴重不良事件[13]，其余文獻均未報告預先設定的主要結局指標，因此，所有研究文獻的報告偏倚均被評為“高風險”；所有文獻中，4項無法判斷是否存在受試者脫失[11～13,20]，其失訪偏倚被評為“不清楚”，其余7項則不存在受試者脫失[14～20,21]，其失訪偏倚則被評為“低風險”。所有研究文獻中，9項研究的試驗組和對照組基線具有可比性文獻[12～20]，因此將這9項研究的其他偏倚評為“低風險”，其余2項因未提及基線可比性相關信息而被評價為“不清楚”[11，21]。圖2顯示了納入研究偏倚風險評估情況。

圖2 納入文獻偏倚風險評估情況

2.4 結局指標

2.4.1 主要結局 所有研究均未報告全因死亡率、乙型肝炎相關死亡率、乙型肝炎相關疾病發病率和患者生存質量。僅1項報告了試驗組和對照組均未發生嚴重不良事件，其余研究未提及相關信息。因此，本研究未能對CKI治療或輔助治療CHB的以上結局指標進行評價分析。

2.4.2 次要結局

2.4.2.1 HBeAg陰轉率 11項研究中，有6項報告了HBeAg陰轉率，其中1項比較類型為“CKIvs保肝藥物”[12]，5項為“CKI+對照措施vs對照措施”[11,13,16,18,21]。

“CKIvs保肝藥物”的研究，其試驗組和對照組HBeAg陰轉受試者數分別為7例和2例，總樣本量分別為21例和20例。結果顯示兩組無統計學差異[RR=3.33, 95%CI為(0.78, 14.17)]。經分析，5項“CKI+對照措施VS對照措施”的研究間統計學異質性小(I2=0)，采用固定效應模型，結果顯示兩組有統計學差異[RR=1.91, 95%CI為(1.53, 2.40)]。根據對照藥物類別不同，對5項研究進行亞組分析，1項為“CKI+保肝藥物vs保肝藥物”，試驗組和對照組的HBeAg陰轉受試者數分別為5例和2例，總樣本量分別為30例和29例，結果顯示2組無統計學差異(RR=2.42, 95%CI為(0.51, 11.48)][12]；4項為“CKI+抗病毒藥物vs抗病毒藥物”，且研究間統計學異質性較小(I2=20%)，采用固定效應模型，結果顯示CKI聯合抗病毒藥物應用，優于單用抗病毒藥物[RR=1.90, 95%CI為(1.51, 2.38)][13,16,18,21]。見圖3。

圖3 HBeAg陰轉率：CKI+對照措施 vs 對照措施

2.4.2.2 HBV DNA陰轉率 11項研究中，有7項研究報告了HBV DNA陰轉率，其中1項為“CKIvs保肝藥物”[12]，6項為“CKI+抗病毒藥物vs抗病毒藥物”[13,14,16,18,19,21]。

1項“CKIvs保肝藥物”的研究，其試驗組和對照組的HBV DNA陰轉受試者數分別為6例和1例，總樣本量均各為36例。結果顯示兩組無統計學差異[RR=6.00, 95%CI為(0.76, 47.36)]。經分析，6項“CKI+抗病毒藥物vs抗病毒藥物”的研究間存在較大統計學異質性(I2=30%)，采用隨機效應模型，結果顯示CKI聯合抗病毒藥物應用，優于單用抗病毒藥物[RR=1.47, 95%CI為(1.27, 1.70)]。見圖4。

圖4 HBV DNA陰轉率：CKI + 抗病毒藥物 vs 抗病毒藥物

2.4.2.3 ALT復常率或治療前后ALT水平變化 11項研究中，2項“CKI+抗病毒藥物vs抗病毒藥物”的研究報告了ALT復常率[13,18]；7項報告了治療前后ALT水平變化：其中1項為“CKI+保肝藥物vs保肝藥物”[11]，6項為“CKI+抗病毒藥物vs抗病毒藥物”[14～17,19,20]。

經分析，2項報告了ALT復常率的研究間存在顯著統計學異質性(I2=76%)。因此，未對這2項研究結果進行Meta分析。其中1項報告了CKI聯合抗病毒藥物，相比單用抗病毒藥物，二者的ALT復常率分別為96.67% (29/30)、93.10% (27/29), 比較差異無統計學意義[15]；另外1項報告了CKI聯合抗病毒藥物的ALT復常率顯著高于抗病毒藥物單用[20]。

7項報告了治療前后ALT水平變化的研究間存在顯著統計學異質性(I2=89%)。1項“CKI+保肝藥物vs保肝藥物”的研究，其結果顯示兩組無統計學差異[MD=-21.07 U/L，95%CI為(-45.05，2.91)]；6項“CKI+抗病毒藥物vs抗病毒藥物”的研究間存在顯著統計學異質性(I2=91%)。因此，根據治療療程不同。對6項“CKI+抗病毒藥物vs抗病毒藥物”的研究進行亞組分析：2項療程為6周的研究間存在顯著統計學異質性(I2=98%)[16,19]，未進行Meta分析；3項療程為8周的研究間存在較大統計學異質性減小(I2=63%)[14,15,20]，采用隨機效應模型，結果顯示兩組有統計學差異[MD=-29.34 U/L，95%CI為(-41.11, -17.56)]；1項療程為24周的研究，其試驗組和對照組總樣本量各為63例，結果顯示2組有統計學差異[MD=-44.43 U/L，95%CI為(-62.02, -26.84)][17]。見圖5。

圖5 治療前后ALT水平變化：CKI+抗病毒藥物 vs 抗病毒藥物

2.4.2.4 一般(非嚴重)不良事件 納入研究中，有3項“CKI+抗病毒藥物vs抗病毒藥物”的研究報告了這一結局指標。其中1項報告了治療期間兩組患者均無一般不良事件[14]。另外2項報告了兩組患者均發生了一般不良事件發生[18,19]：1項報告了兩組不良反應類似，主要為流行性上呼吸道感染樣癥狀、皮疹、脫發等，經對癥處理均恢復，但未報告具體病例數[18]；1項則報告了在治療過程中，治療組有8例、對照組有9例受試者發生間斷胃腸不適，但2組比較差異無統計學意義(P>0.05)[19]。

2.5 其他統計分析 根據預先設定，對于納入文獻數量≥10篇的Meta分析需要進行倒漏斗圖分析，文獻數量≥8篇的Meta分析需要進行TSA分析。然而，本研究中沒有達到以上要求的Meta分析，因此未進行相關分析。

3 討論

3.1 主要發現 CKI與抗病毒藥物(如拉米夫定、恩替卡韋、干擾素)聯合應用，相比單用抗病毒藥物治療CHB，在增加HBeAg陰轉人數、HBV DNA陰轉人數及降低ALT水平上存在一定優勢。而CKI單用、或與保肝藥物(如甘草酸二銨注射液、還原型谷胱甘肽)聯合應用治療CHB，相比單用保肝藥物，在增加HBeAg陰轉人數、HBV DNA陰轉人數或降低ALT水平上并無差別。由于僅極少數研究報告了不良事件信息，因此，現有證據尚不足以對CKI治療CHB的安全性得出結論。

3.2 本研究局限性 首先，僅納入了以中文和英文發表的文獻，可能會遺漏其他語言發表的文獻而導致證據收集不全；其次，未能對Meta分析進行倒漏斗圖分析和TSA分析，無法排除小樣本研究效應對研究結果的影響，也無法驗證Meta分析結果穩定性。第三，所納入RCT中，有9項均給予了試驗組和對照組相同常規治療，但由于無法獲取常規療法的具體操作信息，所以，本研究未能考慮常規療法對CKI有效性和安全性的影響。基于以上幾點，本研究證據僅能為CKI治療CHB提供有限參考價值。

3.3 對今后開展相關RCT的建議 首先，應招募足夠樣本量，關注研究方法、規范試驗設計(如正確實施隨機、盲法等)，參照國際公認的SPIRIT聲明提前制定研究方案并注冊[22]；其次，本研究所納入RCT只關注了HBeAg陰轉率、HBV DNA陰轉率等替代結局，而未關注更加以患者為中心的全因死亡率、乙型肝炎相關死亡率、乙型肝炎相關疾病的發病率、患者生命質量等結局，這與其他研究發現的問題幾乎一致[23]。因此，建議今后開展的RCT除了關注替代結局外，還應更加以患者為中心，關注全因死亡率、乙型肝炎相關死亡率、乙型肝炎相關疾病的發病率、患者生命質量等；第三，應嚴格按照CONSORT聲明[24]對RCT進行規范報告。

該證據表明，CKI對于CHB的治療能夠起到一定療效，而對于CKI應用于CHB治療的安全性，現有證據尚不足以得出結論。未來，需要更多嚴格設計、大樣本量的高質量RCT來研究確認CKI治療CHB的有效性和安全性。