豬肺磷脂注射液聯合經鼻間歇正壓通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床療效及其對血清人高遷移率族蛋白B1、重組人巨噬細胞移動抑制因子水平的影響

劉艷妮，姚艷粉

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratorydistress syndrome，NRDS）是一種在早產兒中十分常見的疾病，主要因患兒短期內肺泡功能未充分發育而使肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）含量相對降低且肺部結構發育遲鈍所致，具有病情進展迅速、病死率高特點［1］，如不及時治療將影響呼吸系統及神經系統發育，不利于患兒正常生長。豬肺磷脂注射液是一種天然型PS，具有調節肺泡表面張力，復張萎縮肺泡，改善通氣狀況等作用。目前，NRDS 的治療方法主要包括機械通氣、持續氣道正壓通氣及PS 治療等［2］，其中PS 聯合經鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）因具有起效迅速且安全性高優勢而得到越來越多的認可［3-4］。人高遷移率族蛋白B1（human high mobility group protein B1，HMGB1）和重組人巨噬細胞移動抑制因子（recombinant human macrophage migration inhibitor factor，MIF1）均為炎性因子，均參與NRDS 的發生發展過程，且對NRDS 有較好的預測作用［4-5］。本研究旨在分析豬肺磷脂注射液聯合NIPPV 治療NRDS 的臨床療效及其對血清HMGB1、MIF1 水平的影響，以期為NRDS 的有效治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月—2018年8月山東省立第三醫院第二新生兒病房收治的NRDS 患者80 例，均符合《新生兒呼吸窘迫綜合征的管理——歐洲共識指南2013 版》［1］中的NRDS 診斷標準。納入標準：胎齡32～36 周；出生后48 h 內入院且有自主呼吸；有進行性呼吸困難并需吸氧治療；胸部X 線檢查結果示特征性影像學改變。排除標準：合并新生兒顱內出血、氣胸、宮內感染、中重度窒息、先天性心臟病、呼吸道畸形者；合并其他嚴重器質性疾病而無法接受治療者；中途中斷治療者。采用隨機數字表法將所有患兒分為對照組和觀察組，各組40 例。對照組患兒中男18 例，女22 例；胎齡33～36 周，平均胎齡（34.6±1.9）周；平均出生體質量（2.3±0.5）g；平均出生后1 min Apgar 評分（6.15±2.11）分；剖宮產19 例；胎膜早破12 例。觀察組患兒中男21 例，女19例；胎齡32～35 周，平均胎齡（34.3±2.0）周；平均出生體質量（2.3±0.5）g；平均出生后1 min Apgar 評分（6.05±2.01）分；剖宮產18 例；胎膜早破14 例。兩組患兒性別（χ2=0.527）、胎齡（t=0.617）、出生體質量（t=0.491）、出生后1 min Apgar 評分（t=0.735）、剖宮產者所占比例（χ2=0.880）、胎膜早破發生率（χ2=0.329）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經山東省立第三醫院醫學倫理委員會審核批準，患兒家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患兒均給予常規治療（包括積極抗感染、保護臟器功能、營養支持等）及NIPPV。觀察組患兒同時給予豬肺磷脂注射液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.生產，批準文號H20080429）治療：首先將豬肺磷脂注射液進行復溫，將患兒氣道內分泌物充分吸出，待注射液達到約37 ℃采用無菌注射器抽吸，隨后將注射器與硅膠管相連，插至患兒氣管插管下端開口處，患兒取頭高仰臥位后緩慢滴入藥液，片刻后給予加壓吸氧5 min，分別取左側和右側位依次進行上述操作。兩組患兒均連續治療2 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標準：痊愈：呼吸窘迫等臨床表現完全消失，胸部X 線檢查結果示病變完全消失，呼吸力學指標恢復正常，生命體征平穩；好轉：臨床表現、胸部X 線檢查結果及呼吸力學指標有效改善，生命體征無波動；無效：患兒臨床表現及各項檢查無明顯改善甚至出現惡化、死亡［6-7］。

1.3.2 輔助通氣時間、氧療時間 記錄兩組患兒輔助通氣時間及氧療時間。

1.3.3 動脈血氣分析指標 分別于治療前后抽取兩組患兒外周動脈血約1 ml，使用動脈血氣分析儀檢測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）。

1.3.4 血清HMGB1 及MIF1 水平 分別于治療前后抽取兩組患兒清晨外周靜脈血2 ml，置于干燥促凝管中，于室溫下靜置30 min，3 000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），取1 ml 上層血清置于EP 試管中及-80 ℃環境下保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清HMGB1、MIF1 水平，試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司。

1.3.5 不良反應 觀察兩組患兒治療期間不良反應發生情況，包括氣胸、感染、早產兒視網膜病變、支氣管肺發育不良、心律失常、腦損傷、肺出血等。

1.4 統計學方法 使用SPSS 18.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料（包括性別、剖宮產者所占比例、胎膜早破發生率、不良反應發生率）分析采用χ2檢驗；胎齡、出生體質量、出生后1 min Apgar 評分、輔助通氣時間、氧療時間、動脈血氣指標、血清HMGB1 及MIF1 水平為計量資料，以（）表示，采用兩獨立樣本t 檢驗；臨床療效為等級資料，采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患兒臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=1.980，P=0.048，見表1）。

表1 兩組患兒臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 輔助通氣時間、氧療時間 對照組患兒輔助通氣時間為（3.3±1.5）d，氧療時間為（9.1±3.1）d；觀察組患兒輔助通氣時間為（2.47±1.23）d，氧療時間為（7.25±2.70）d。觀察組患兒輔助通氣時間、氧療時間短于對照組，差異有統計學意義（t 值分別為2.783、2.851，P 值分別為0.007、0.006）。

2.3 動脈血氣分析指標 治療前兩組患兒PaO2、PaCO2、SaO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患兒PaO2、SaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 血清HMGB1 及MIF1 水平 治療前兩組患兒血清HMGB1、MIF1 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患兒血清HMGB1、MIF1 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 不良反應 治療期間，對照組患兒不良反應發生率為42.5%，觀察組為25.0%；兩組患兒治療不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.739，P=0.098，見表4）。

3 討論

NRDS 又稱肺透明膜病，主要由多種原因造成肺泡產生PS 不足所致，臨床以發紺、三凹征、呼吸急促等呼吸窘迫表現為主，具有病情進展迅速及病死率高等特點，是導致早產兒死亡的常見原因之一。因此，早期治療對提高NRDS 患兒生存率具有十分重要的作用［1］。NIPPV 聯合PS 可有效改善NRDS 患兒一系列臨床表現而關注，歐洲共識指南明確指出，應在NRDS 早期給予PS 替代治療［1］。豬肺磷脂注射液是一種外源性PS，治療期間感染、氣胸等不良反應較少且臨床療效較好［8］。有研究表明，肺部炎性反應導致的繼發性PS含量降低是造成NRDS 病情進展的主要原因［9］。HMGB1 是一種晚期炎性遞質，與NRDS 患兒病情及預后有關，隨著病情進展，血清HMGB1 水平逐漸升高［5］。MIF1 是一種細胞因子，可通過抑制巨噬細胞的游走而促進炎性浸潤和增生，常明等［4］研究認為，動態監測血清MIF1 水平對NRDS 早期診斷及預后評估具有重要價值。

表2 兩組患兒治療前后動脈血氣分析指標比較（）Table 2 Comparison of arterial blood-gas analysis results between two groups before and after treatment

表2 兩組患兒治療前后動脈血氣分析指標比較（）Table 2 Comparison of arterial blood-gas analysis results between two groups before and after treatment

注：PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，SaO2=動脈血氧飽和度；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg） SaO2（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 48.71±10.46 61.17±11.23 59.43±12.45 46.13±10.93 81.17±4.23 91.96±5.64觀察組 40 49.02±9.56 68.89±13.76 60.11±13.03 35.27±9.09 80.58±4.67 97.67±6.18 t 值 0.138 2.749 0.239 4.823 0.592 4.316 P 值 0.890 0.007 0.812 ＜0.01 0.555 ＜0.01

表3 兩組患兒治療前后血清HMGB1、MIF1 水平比較（）Table 3 Comparison of serum levels of HMGB1 and MIF1 between the two groups before and after treatment

表3 兩組患兒治療前后血清HMGB1、MIF1 水平比較（）Table 3 Comparison of serum levels of HMGB1 and MIF1 between the two groups before and after treatment

注：HMGB1=人高遷移率族蛋白B1，MIF1=重組人巨噬細胞移動抑制因子

組別 例數 HMGB1（μg/L） MIF1（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 79.47±5.23 39.41±2.87 87.51±9.46 42.59±8.37觀察組 40 77.04±8.82 20.05±6.25 86.27±7.41 34.34±7.23 t 值 0.221 9.592 0.128 34.388 P 值 0.826 ＜0.01 0.899 ＜0.01

表4 兩組患兒治療期間不良反應發生率比較（例）Table 4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

本研究結果顯示，觀察組患兒臨床療效優于對照組，治療后PaO2、SaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，輔助通氣時間、氧療時間短于對照組，提示豬肺磷脂注射液聯合NIPPV 治療NRDS 的臨床療效確切，可有效改善患兒動脈血氣分析指標及通氣狀況，與張靖等［2］研究結果一致；分析其作用機制可能為NIPPV 可通過增加咽喉部壓力而增加呼吸道壓力，使后者更為平均，進而使自主呼吸被激活，減少呼吸肌做功，有效緩解呼吸肌的疲勞狀態［10］；豬肺磷脂注射液可通過改變肺泡表面張力而增加肺組織的順應性，進而維持肺泡功能的穩定性，此外，其還可擴張已萎縮的肺泡，并減少液體外滲，從而降低肺水腫發生率并提高機體氧和水平［11］。

有研究表明，肺泡表面活性物質蛋白B 基因與炎性因子的釋放有關，且隨著炎性因子水平增加，肺泡表面活性物質蛋白B 基因表達降低，從而導致內源性PS 含量和功能下降并引發NRDS［12］。HMGB1 是一種高度保守的核蛋白。NRDS 發患兒體內損傷的細胞可將HMGB1 分泌到細胞外并參與機體信號轉導，從而在NRDS 發展過程中發揮其促炎作用［13］。NRDS 早期MIF1 可活化肺巨噬細胞，促進多種炎性因子釋放并進一步活化體內中性粒細胞，繼而促進蛋白酶、白三烯等炎性遞質釋放并導致肺組織損傷，因此MIF1 可作為NRDS 肺組織損傷的生物學標志物［14］。本研究結果顯示，治療后觀察組患兒血清HMGB1、MIF1 水平低于對照組，提示豬肺磷脂注射液聯合NIPPV 可有效減輕NRDS 患兒炎性反應及肺組織損傷程度，與王昌林等［15］研究結果一致，分析其作用可能與PS 可降低肺泡表面張力、增加肺組織順應性、改善毛細血管通透性、降低肺組織損傷程度等有關。本研究結果還顯示，兩組患兒治療期間不良反應發生率間無統計學差異，提示豬肺磷脂注射液聯合NIPPV 治療NRDS 的安全性較高［16］。

綜上所述，豬肺磷脂注射液聯合NIPPV 治療NRDS 的臨床療效確切，可有效改善患兒動脈血氣指標及通氣狀況，降低血清HMGB1、MIF1 水平，有利于減輕患兒炎性反應及肺組織損傷程度，且安全性較高；但本研究的樣本量較小，患兒個體差異及用藥劑量的影響等仍需進一步深入研究。