艾拉莫德聯合依那西普治療難治性類風濕性關節炎的臨床療效研究

李學榮，張榜碩，陳永平

類風濕關節炎(RA)是一種以對稱性、多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性、進行性、侵蝕性疾病?；ぱ资瞧浠静±砀淖?，關節滑膜異常增生形成絨毛狀突入關節腔，侵蝕關節軟骨、軟骨下骨、韌帶、肌腱等組織，造成關節軟骨、骨和關節囊破壞，最終致關節畸形和功能障礙。其中部分RA病人經非甾體抗炎藥和2種以上抗風濕慢作用藥(DMARDs)治療大于半年或1種DMARDs治療大于1年，病情仍處于活動狀態，稱為“難治性RA”。

經研究，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1、IL-6等細胞因子在RA 的發病機制中起至關重要的作用，且有T、B淋巴細胞的浸潤作用[1]。TNF-α拮抗劑通過靶向治療可迅速地減輕炎性反應、有效緩解病情、抑制RA關節破壞[2-3]。國內外研究早已證實，運用TNF-α拮抗劑治療RA取得較好的療效，病人癥狀、體征和功能均有改善，該藥能抑制關節破壞，不良反應較低[4-6]，療效顯著。艾拉莫德為一種新型的改善病情的DMARDs，可有效抑制炎性細胞，同時對B淋巴細胞起免疫調節作用，緩解關節損傷[7]。多項研究表明，艾拉莫德對多種細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-4、IL-17都有顯著的抑制作用[8]，并促進成骨細胞分化，阻止骨質被破壞，減少病人的致殘率和致畸率[9]。本研究對我科60例難治性RA病人使用艾拉莫德聯合依那西普治療的近期療效進行評價，并且與甲氨蝶呤聯合依那西普聯合治療相比較，為臨床治療難治性RA 提供一種新的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病人均符合美國風濕病學會(ACR)1987年推出的RA診斷標準或ACR和歐洲抗風濕聯盟(EULAR)2010年聯合推出的RA診斷標準。

入選病人為2014年6月至2015年10月重慶三峽中心醫院收治的60例難治性RA病人，男性8例，女性52例，發病年齡范圍為28～68歲，年齡(50±5)歲，病程范圍為0.5～25 年，病程(10±8)年，所有病人在治療前均用≥2種DMARDs(甲氨蝶呤、來氟米特、硫酸羥氯喹、柳氮磺胺吡啶片、雷公藤多苷片等)12周以上、非甾體類消炎藥(NSAIDs) 4周以上、小劑量糖皮質激素(強的松或甲波尼龍片每天0.5～3片) 4周以上，仍有病情活動。

排除標準：①有嚴重的心、肝、腎等重要臟器和血液、內分泌系統病變、惡性腫瘤病史；②有胃腸道出血及十二指腸潰瘍疾病者；③結核、乙型病毒性肝炎及其他嚴重感染；④神經系統的脫髓鞘病變；⑤過敏體質的病人；⑥孕婦、哺乳期婦女及正在備孕的男性或女性。

篩查時病情活動：①關節腫脹≥4個；②關節壓痛≥4個；③關節晨僵>30 min；④紅細胞沉降率(ESR)≥30 mm/h，或者C反應蛋白(CRP)≥1.0 mg/L；⑤血小板增高；⑥類風濕因子(RF)高于正常值3倍以上；⑦關節外表現：有類風濕結節、血管炎。以上符合4條即可診斷為病情活動。

1.2 治療情況 采用隨機數字表法將60例難治性RA病人隨機分為兩組，甲氨蝶呤組30例病人口服甲氨蝶呤，每周7.5 mg，聯合依那普利25 mg皮下注射，每周2次。艾拉莫德組30例病人口服艾拉莫德片(先聲藥業有限公司生產，批號201400384)25 mg 每日2次，聯合依那西普(上海中信國健藥業有限公司生產，批號201407064)25 mg皮下注射，每周2次，觀察記錄兩組病人治療12周后的臨床指標，包括DAS28評分、關節疼痛數、關節腫脹數、晨僵時間、RF、ESR 和CRP，每4周復查血常規、肝腎功、尿常規。兩組病人服用常規、穩定劑量的NSAIDs藥物。病人或近親屬均簽署知情同意書，研究、診治方案符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3 療效評價標準 顯效：關節痛、關節腫脹、晨僵等癥狀緩解明顯，晨僵時間縮短明顯，CRP、RF、ESR指標下降大于75%；有效：關節痛、關節腫脹、晨僵等癥狀減輕，CRP、RF、ESR指標下降30%～75%；無效：關節痛、關節腫脹、僵等癥狀無改善，CRP、RF、ESR指標下降幅度小于30%。

采用ACR制定的28個關節的疾病活動度評分(DAS28)評估臨床療效。

1.4 檢測方法 采用免疫透射比濁法、酶聯免疫吸附實驗(ELISA)、魏氏法對CRP、ESR、RF進行檢測，記錄關節疼痛數、關節腫脹數、晨僵時間，計算DAS28評分。

1.5 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。以χ2檢驗比較一般計數資料、秩和檢驗比較等級資料、t檢驗比較計量資料。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人療效比較 艾拉莫德組總有效率為96.66%，甲氨蝶呤組為93.33%，兩組療效等級資料比較(秩和檢驗)，差異有統計學意義(Uc=4.505，P=0.034)，見表1。

表1 兩組難治性類風濕關節炎病人療效比較

注：兩組療效比較，Uc=4.505，P=0.034

表2 兩組難治性類風濕關節炎病人臨床觀察指標比較

2.2 兩組病人治療后各項臨床指標 兩組病人治療后各項臨床指標：關節疼痛數、關節腫脹數、ESR、CRP、RF、晨僵時間、DAS28評分均有改善，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)；艾拉莫德組治療后的關節疼痛數、關節腫脹數、ESR、CRP、RF、晨僵時間、DAS28評分與甲氨蝶呤組治療后比較,差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

3 討論

RA是常見的自身免疫性疾病，TNF-α在RA發病機制中起關鍵作用，是炎性瀑布反應的上游分子，故抑制TNF-α對控制RA病情發展能起至關重要的作用。依那西普是一種TNF-α單克隆抗體，研究表明依那西普聯合甲氨蝶呤治療RA能快速緩解病人的臨床癥狀,降低疾病的活動度,延緩關節破壞[10-11]。但是，甲氨蝶呤有骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應等副作用，如長期使用，病人耐受性差，依從性不佳。艾拉莫德作為一種新型的DMARDs，已有研究證實它可以對還氧酶-1、還氧酶-2產生抑制作用[12]，也可以對免疫球蛋白、細胞因子如TNF-α、IL-4、IL-6、IL-17等產生抑制作用[13]，同時能顯著抑制炎性反應、骨吸收、骨髓水腫和關節破壞，故有人認為艾拉莫德兼具有NSAIDs和DMARDs的抗炎、抗風濕的雙重作用[14]，是難治性RA病人的良好選擇。國內外關于艾拉莫德治療難治性RA的臨床報道比較少，且關于艾拉莫德聯合生物制劑治療難治性RA的臨床試驗尚未有文獻報道。本研究納入的對象均為難治性重度活動RA病人，在接受艾拉莫德聯合依那西普治療12周后，各項臨床指標(關節疼痛數、關節腫脹數、晨僵時間、DAS28評分、ESR、CRP、RF)明顯改善(P<0.05)。與甲氨蝶呤組比較，艾拉莫德聯合依那西普在改善難治性RA病人DAS28評分方面雖然未完全達到臨床緩解，但仍具有明顯的臨床療效(P<0.05)；在抑制ESR、CRP、RF以及改善晨僵時間、關節腫痛等癥狀方面療效較好(P<0.05)。本研究也提示，該藥在治療難治性RA病人的不良反應方面有1例病人出現上腹部不適、1例病人出現腹瀉，并未顯示出血液系統以及肝腎功能方面的不良反應，亦無感染情況出現，因此，艾拉莫德聯合依那西普對難治性RA病人具有確切的療效，且在后續觀察中病人未出現病情反復。

綜上所述，艾拉莫德聯合依那西普治療難治性RA可以較快緩解RA相關癥狀和體征，不會增加不良反應，有較好的安全性，值得臨床上推廣。通過本研究，為臨床治療難治性RA提供新的治療方法，但是由于本藥尚未普遍用于臨床，所以其治療難治性RA具體作用機制以及長期使用出現何種不良反應等尚無結論，還需要更多的臨床研究。