反向序貫療法治療兒童幽門螺桿菌感染的療效觀察*

謝 靜，耿嵐嵐，陳佩瑜，許朝暉，梁翠萍，李慧雯，王洪麗

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心消化科，廣東 廣州 510000)

幽門螺桿菌(H.pylori，Hp)是一種革蘭陰性微需氧菌，生存在人的胃粘膜內(nèi)，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤的發(fā)生等密切相關(guān)[1-2]。胃腸病組織(WGO)在幽門螺桿菌感染的全球指南中指出，全球50%以上人口可能感染幽門螺桿菌，在發(fā)展中國家，兒童期的幽門螺桿菌感染率遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家[3]。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)聯(lián)合兩種抗生素，克拉霉素及阿莫西林的三聯(lián)療法是目前國內(nèi)外Hp根除治療的一線方案[4]，其中質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑最為常用。然而，隨著臨床上該方案的廣泛應(yīng)用，Hp 耐藥株不斷增多，導(dǎo)致該方法的Hp根除率不斷下降，加大了Hp根治難度[5]。近年出現(xiàn)新的治療方案，如序貫療法、伴同療法、序貫伴同療法等。有國外研究報(bào)道[6]，成人反向序貫療法有較高的Hp根除率，但尚未有對兒童 Hp根除療效的報(bào)道，本研究擬評估反向序貫療法在兒童幽門螺桿菌感染治療中的療效及可行性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)2015～2016年在我院就診的廣州及周邊地區(qū)生活兒童；(2)有不同程度上消化道癥狀: 反復(fù)腹痛、納差、惡心、嘔吐、噯氣、反酸、嘔血或黑便等；(3)根據(jù)《兒童幽門螺桿菌感染診治專家共識》[7]診斷為Hp感染并需要行Hp根除治療的。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有抗生素藥物過敏史；(2)既往接受過根除 Hp 治療患兒；(3)近4周內(nèi)使用過抗生素、鉍劑、PPI、H2受體拮抗劑等。共收集到診斷為Hp感染的患兒76例，年齡3～15歲，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(10 d反向序貫療法組)和對照組(10 d序貫療法組)，兩組患兒的基本特征見表1，在性別、年齡方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：P=0.556; 年齡：P=0.332)。

表1 兩組患兒的基本特征描述

1.2Hp診斷方法常規(guī)胃鏡檢查后在胃竇部距幽門口3～5 cm處取胃黏膜2塊，1塊用于快速尿素酶試驗(yàn)，1塊用于病理學(xué)檢查，胃黏膜組織病理學(xué)檢查陽性伴有快速尿素酶試驗(yàn)或13C呼氣試驗(yàn)陽性者確定為Hp感染[7]。

1.3治療方法參照2015年《兒童幽門螺桿菌感染診治專家共識方案》[7]給患兒服用奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑。反向序貫療法組，前5 d給予奧美拉唑(0.6～1.0 mg·kg-1·d-1)+克拉霉素(15～20 mg·kg-1·d-1)+甲硝唑片(20 mg·kg-1·d-1)，口服，每日早晚各1次；隨后5 d給予奧美拉唑(0.6～1.0 mg·kg-1·次-1)+阿莫西林(50 mg·kg-1·d-1)，口服，每日早晚各1次。序貫療法組，前5 d給予奧美拉唑(0.6～1.0 mg·kg-1·d-1)+ 阿莫西林(50 mg·kg-1·d-1)，口服，每日早晚各1次；隨后5 d奧美拉唑(0.6～1.0 mg·kg-1·d-1)+克拉霉素(15～20 mg·kg-1·d-1)+甲硝唑片(20 mg·kg-1·d-1)，口服，每日早晚各1次。所有患兒在治療期間及停藥后1個月內(nèi)無服用其它藥物，并與家人嚴(yán)格分餐，觀察并記錄患兒臨床癥狀及體征的變化，所有患兒未復(fù)查胃鏡，部分患兒復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)。

1.4Hp療效判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀和體征均恢復(fù)正常為顯效；臨床癥狀和體征有所改善為好轉(zhuǎn)；臨床癥狀和體征無明顯改善或有所加重為無效。總有效率=(顯效+好轉(zhuǎn))病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒療效比較反向序貫療法組顯效26例，好轉(zhuǎn)11例，總有效率為 90.2 %；序貫療法組顯效26例，好轉(zhuǎn)7例，總有效率為94.3 %，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.515)。見表2。

表2 兩組患兒療效的比較

2.2患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組患兒未出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐、腹瀉及皮疹等不良反應(yīng)癥狀。

3 討 論

兒童的Hp感染是我國兒童的常見消化系統(tǒng)疾病。一項(xiàng)Meta分析顯示，我國自然人群中兒童及青少年的Hp感染率為29%，在胃癌的高、低發(fā)區(qū)，Hp的感染率顯著不同，并且兒童及青年時期Hp感染可能是形成中國胃癌高低發(fā)區(qū)差異性分布的重要原因之一[8]。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組專家在2015年《兒童幽門螺桿菌感染診治專家共識》中推薦在克拉霉素耐藥率低的地區(qū)(<20%)10 d或14 d的三聯(lián)療法為一線療法，而在克拉霉素耐藥率高(>20%)的地區(qū)，含鉍劑的三聯(lián)療法(阿莫西林+甲硝唑+膠體次枸櫞酸鉍劑)以及序貫療法(10 d)可作為一線療法。序貫療法于2000年由意大利研究者[9]首次提出，隨后的多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，多數(shù)序貫療法療效優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，少數(shù)療效優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，但與14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)尚未顯示出明顯差異性[10]。國內(nèi)一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，10 d序貫療法與7 d、10 d三聯(lián)療法比較，Hp根除率更高，與14 d三聯(lián)療法根除率相同，但是用藥時間短，依從性更好[11]。研究者[12-13]認(rèn)為序貫療法治療第一階段給予阿莫西林是非常重要的，因?yàn)榘⒛髁挚赡軙茐募?xì)菌細(xì)胞壁，減少胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量，并防止克拉霉素泵出通道的形成，增加Hp對克拉霉素的敏感性。但Feng-Woei Tsay[6]等以成人為研究對象，用10 d序貫治療(5 d 泮托拉唑+阿莫西林，隨后 5 d泮托拉唑+克拉霉素+甲硝唑), 10 d反向序貫療法(5 d 泮托拉唑+克拉霉素+甲硝唑，隨后5 d泮托拉唑+阿莫西林)分別治療兩組患者，發(fā)現(xiàn)Hp的根除率接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且標(biāo)準(zhǔn)序貫療法和反向序貫療法對于根除克拉霉素抗性耐藥株均是有效的，認(rèn)為Hp的治療過程中抗生素的使用順序不影響Hp的根除率。這可能就提示，序貫療法的作用機(jī)制與上述不同。本研究以兒童為研究對象，以觀察反向序貫療法的療效及可行性，比較抗生素使用順序?qū)p治療的影響。

本研究采用10 d反向序貫療法根除兒童Hp感染：5 d奧美拉唑+克拉霉素+甲硝唑, 隨后5 d奧美拉唑+阿莫西林，以10 d序貫療法組作為對照：5 d奧美拉唑+阿莫西林，隨后5 d奧美拉唑+克拉霉素+甲硝唑，比較抗生素使用順序?qū)p根除的影響。結(jié)果表明，10 d反向序貫療法組治療Hp感染總有效率達(dá)90.2%，與序貫療法組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。反向序貫療法組治療結(jié)束后有6例患兒復(fù)查13C呼氣實(shí)驗(yàn)，全部為陰性，序貫療法組治療結(jié)束后有4例患兒復(fù)查13C呼氣實(shí)驗(yàn)，全部為陰性。此外，所有患兒均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。本研究表明，反向序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)序貫療法對兒童幽門螺桿菌感染的癥狀緩解同樣有效，抗生素使用順序可能不影響Hp治療的效果。但是本研究仍需大樣本，多中心的進(jìn)一步研究，并且要做好患者的臨床管理，進(jìn)行Hp根除率的對比，以更好的判斷反向序貫療法根除Hp是否切實(shí)有效。

綜上所述，反向序貫療法根除幽門螺桿菌感染的治療可以達(dá)到患兒癥狀的緩解，該療法有望為根除幽門螺桿菌感染提供新的治療方法，為相關(guān)作用機(jī)制提供新的研究思路，但是仍需做好患者療效判定的臨床管理，進(jìn)一步研究。