原發性膽汁反流性胃炎與幽門螺旋桿菌感染性胃炎的對比研究

周燕 朱亞萍 張雪 虎金朋 莫麗蓉 楊金芳 楊珍 牛敏 游顏杰 白飛虎

膽汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）是指過量的含有膽汁、胰液等十二指腸內容物反流入胃，導致胃黏膜屏障被破壞，而引起的胃黏膜糜爛性、增生型炎癥［1］。BRG分為原發性和繼發性，原發性BRG是非胃部手術引起，其發病機制尚不清楚，但已證實其引起胃黏膜萎縮、腸化及不典型增生的發生率高于單純慢性胃炎［2］。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染是導致慢性胃炎的主要原因，本研究旨在比較原發性膽汁反流性胃炎（primary bile reflux gastritis，PBRG）與HP感染相關性胃炎的人口統計學資料、合并疾病、上消化道受累模式以及病理學表現的差異。

資料與方法

一、對象

選取寧夏人民醫院2017年1月至2018年1月因上消化道不適行電子胃鏡檢查診斷為慢性胃炎的年滿18周歲的住院患者的病例資料；胃鏡檢查前均經過我院科研倫理委員會批準，簽署知情同意書。被評估納入研究患者485例，排除患者317例：HP檢測陰性且無膽汁反流的慢性胃炎患者99例、內鏡下表現為食管裂孔疝患者3例、既往上消化道手術導致胃排空機制異常（如胃大部切除術）患者7例、近1個月有抗生素治療病史患者72例、近2周有質子泵抑制劑治療患者86例、近1個月內出現過出血及胃穿孔等癥狀患者15例、臨床病例資料不完整的患者35例；最后168例慢性胃炎患者納入研究，其中男性96例，女性72例，年齡25～91歲，平均（57.55±12.52）歲。

二、方法

1.按是否有膽汁反流及HP感染將納入研究對象分為2組：A組為原發性膽汁反流性胃炎（PBRG）67例。內鏡下表現為慢性萎縮性或非萎縮性胃炎；且插鏡至胃內靜止不動1 min以上，發現非手術胃內黏液糊膽染或連續的膽汁反流同時伴胃竇黏膜糜爛和（或）明顯充血［4］，伴或不伴HP感染。B組診斷為HP感染相關性胃炎101例。診斷標準：內鏡下表現為慢性萎縮性或非萎縮性胃炎；活組織快速尿素酶實驗結果提示幽門螺旋桿菌陽性或尿素14C呼氣試驗陽性。

2.慢性胃炎診斷標準：參考中國慢性胃炎共識意見（2017，上海）［3］。慢性非萎縮性胃炎內鏡下可見黏膜紅斑、黏膜出血點或斑塊、黏膜粗糙伴或不伴水腫、充血滲出等基本表現。慢性萎縮性胃炎內鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆粒或結節狀等表現。

3.胃黏膜病理檢查：胃鏡距幽門檢查時2～3 cm胃竇取活檢3塊（1塊進行快速尿素酶試驗）、胃體大小彎取活檢2塊，按中國慢性胃炎共識意見（2017，上海）［3］，觀察胃黏膜萎縮，記錄化生性萎縮和非化生性萎縮。

三、統計學分析

結 果

一、2組患者一般資料比較

A組患者年齡在61～70歲的發病人數最多，與B組比較，差異有統計學意義（P=0.033）；2組患者發病年齡整體比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。A組男女比例接近1：2，而B組男女比例為2：1，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

二、2組間單因素分析

2組胃炎患者最常見的癥狀均為上腹部疼痛或不適，A組患者次最常見的癥狀是反酸和胃灼熱；發現糖尿病、高血壓、膽囊切除在A組患者的檢出率均較B組明顯高，其中糖尿病及膽囊切除組間比較，差異有統計學意義；相對體重過輕在A組患者中更常見，超重及肥胖在B組患者中更常見；反流性食管炎在A組患者中的檢出率明顯高于B組；對于潰瘍性疾病（胃潰瘍、十二指腸潰瘍），則在B組中的檢出率更高；病理顯示化生性萎縮在A組患者中更常見；而非化生性為萎縮則在B組中更常見（表2）。

三、影響膽汁反流性胃炎發生的非條件Logistic回歸分析

以是否發生膽汁反流性胃炎為因變量，以單因素χ2檢驗及t檢驗中差異有統計學意義的變量為自變量進行非條件Logistic回歸分析。結果顯示性別、反流性食管炎、糖尿病及膽囊切除史與膽汁反流性胃炎的發生有關（表3）。

討 論

隨著生活方式及節奏、飲食習慣的改變，近年來PBRG的發病率呈現上升的趨勢，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。相比目前發病率高且受人們高度重視的HP感染相關性胃炎，PBRG是否具有特殊人口統計學數據、臨床表現、合并疾病以及病理學特征逐漸引起了人們的重視。

Vere等［5］發現BRG在年齡較大時更為常見，在51～80歲發病率更高。而我國有研究［6］結果顯示BRG以青壯年多見，且隨著年齡增長發病率遞減。一項關于HP的研究證實，HP感染相關的非萎縮性胃炎和胃竇萎縮性胃炎在41～50歲時達到頂峰，此后下降［7］。而另一項關于HP的流行病學調查資料表明60歲以上HP感染率最高［8］。國內外研究［6，9］均證實，女性患者更容易罹患PBRG。這與我們的結果是一致的。我國有文獻［8］提示男性在HP感染中占優勢。在另一項研究［10］中，性別在HP感染中沒有顯著差異。這提示BRG的發生可能與雌激素水平異常有關。而精神心理因素可導致BRG已得到廣泛的認可［11］。更有研究證實［12］，雌激素能減少大鼠結腸組織胃腸激素5-羥色胺受體（5-HT3R）mRNA水平，且影響其轉錄水平，而5-HT能夠促進胃腸道運動［13］。故雌激素可能通過對胃蠕動、胃腸激素及精神心理因素影響而導致BRG的發病。而相對于幽門螺旋桿菌而言，不同性別都有相似的暴露率。

表1 2組患者一般資料比較

表2 組間單因素分析[例（%）]

表3 膽汁反流性胃炎影響因素的非條件Logistic回歸分析

周雨峽等［14］報道上腹脹痛為BRG最常見的癥狀；國外有文獻［15］報道，惡心是PBRG患者最常見的癥狀，其次是腹痛；有研究［16］證明，高雌激素水平能夠引起非孕期婦女類似妊娠早期的胃蠕動慢波節律紊亂，從而導致惡心甚至嘔吐。而臨床癥狀本身具有一定的主觀性，無特異性，加之本研究為了資料的完整性，所選的病例均為住院患者，可能導致我們得到的結果具有一定的偏倚。

目前尚無高血壓病與膽汁反流性胃炎關系的相關文獻，但有文章［17］報道原發性高血壓患者其HP感染率較高，靶器官功能損傷加重。本研究結果似乎表明膽汁反流是高血壓發病的一種危險因素，而HP感染是其發病的一種保護因素，但是有限的樣本量、不同的檢測方法，都可能影響結果的準確性，造成這一結果的原因可能是樣本量偏少，也有可能存在某種特殊的機制，這需要更進一步多中心的大樣本的研究來解釋。有文獻［18］報道糖尿病患者反應性胃炎（包括BRG和NSAID相關胃炎）發病率增加。一項基于人群的研究［19］發現，在對年齡、BMI、民族等因素進行調整后，女性糖尿病患者胃炎發生率是正常對照女性的1.6倍，這與本研究結果一致，其原因可能是糖尿病患者常有胃電節律紊亂，嚴重者引起胃輕癱，從而導致胃排空延遲及十二指腸反流物易潴留于胃腔內。因此對于糖尿病患者出現上腹不適、惡心、口苦者要考慮可能存在胃輕癱引起的膽汁反流性胃炎。膽石癥女性與男性發病比例約為2.57：1［20］；胡敏霞等［21］報道，膽囊疾病的患者其膽汁反流性胃炎的發生率高達29.2%。這與我們膽囊切除史在原發性BRG患者中的結果（23.88%）基本一致。這可能是膽囊切除術后由于膽囊不能儲存膽汁，膽汁隨消化間期運動綜合波Ⅲ相后期的逆蠕動反流入胃，使之致病。加之，此時膽汁成分發生變化，次級膽酸、去氧膽酸成為主要膽酸成分，而此類膽酸比原來的膽酸對胃黏膜的損傷更為嚴重。

Barrett's食管（Barrett's esophagus，BE）是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）導致的一種癌前病變［22］。在本研究中，反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）在PBRG中的檢出率相對HP感染相關性胃炎患者明顯增高；而對于潰瘍性疾病，則在HP感染相關性胃炎中的檢出率最高，這一內鏡下檢查結果與我們所統計的臨床癥狀，如原發性BRG患者次最常見的癥狀是反酸和胃灼熱，HP感染相關性胃炎腹痛癥狀最常見，也相符合。有研究表明，PBRG與RE的形成存在正性相關，但同時也提出PBRG并非是引起GERD癥狀的主要原因［23］。既往也有許多證據表明［24-25］，膽汁反流和膽汁酸在BE的發病機制中起作用。這提示膽汁酸可能是作用于上皮化生黏膜產生瘤變的致癌物質的來源。而HP感染，其與消化性潰瘍，特別是十二指腸潰瘍之間的相關性已得到學者的廣泛認同。流行病學資料［26］顯示，HP檢出率在胃潰瘍中約為70%～80%，在十二指腸潰瘍中約為90%，而HP的感染對反流性食管炎的發病卻有一定的保護作用。對于未來BRG和HP感染對GERD和BE發展的聯合作用可能是進一步研究的重要領域。

國外有文獻報道［15］，原發性BRG患者更易發生肥胖；而我國有文獻報道［27］，體重減輕是BRG患者的重要臨床癥狀，且與疾病嚴重程度呈正相關；這種差異可能與國外人群長期高熱量的飲食習慣導致肥胖人群較多相關。而我們的研究對象中原發性BRG組患者女性患者是男性患者的1倍，因此體重減輕的結果也可能為女性患者體內高雌激素水平所致的體內脂肪沉積的減少。

慢性萎縮性胃炎是很常見的胃黏膜病變，往往伴有廣泛的腸上皮化生和上皮內瘤變，是胃癌前期的重要病變［28］。已有研究證實［29］，膽汁反流與黏膜萎縮、腸化生、不典型增生及癌變等黏膜損害有關。PBRG組患者化生性萎縮檢出率明顯高于HP感染相關性胃炎組，這提示膽汁反流可能是引起慢性胃黏膜損害以及胃惡性腫瘤好發的重要危險因素之一。在膽汁反流過程中，胃黏膜局部微環境變成類似于腸道環境，為適應十二指腸液的侵染，部分腺體萎縮消失，部分胃干細胞向腸細胞分化，逐步演變成腸化生黏膜。因此，對于PBRG患者胃鏡檢查時對病理活檢應予以重視，并積極治療，注意隨訪觀察，監測并防止癌前病變及癌等不良結局的發生。而HP感染是慢性萎縮性胃炎的主要病因。研究證明［30］，HP陽性患者發生萎縮性胃炎的危險系數是陰性患者的6倍。本組資料顯示相對于膽汁反流，HP感染似乎更容易引起胃黏膜非化生性萎縮，出現這樣結果可能與患者的年齡構成相關。通過Logistic回歸分析，發現在多種因素相互作用下，女性、患有反流性食管炎及糖尿病、既往有膽囊切除病史與PBRG的發生密切相關。

綜上，PBRG與HP感染相關性胃炎相比較，有相似之處，但在發病年齡、臨床表現、合并疾病及病理學相關表現上仍有差異。女性、患有反流性食管炎及糖尿病、既往有膽囊切除病史與PBRG的發生密切相關，而PBRG與HP感染相關性胃炎對胃黏膜病變的差異及影響發病的因素是否有不同，可能仍需要更大樣本的多中心的研究去證實。