可見光氧化還原與酸催化劑協同催化不對稱反應研究進展

郭玉潔 王朝明

摘 要：近年來，可見光氧化還原催化受到化學家們越多越多的關注。通過可見光催化劑誘導自由基活性中間體可以實現傳統化學合成方法無法實現的反應。但是由于自由基中間體具有較高的反應活性，這也對這類反應的手性控制提出了新的挑戰。在眾多解決該問題中的方法中，可見光與手性酸催化劑協同催化是目前比較簡單高效的方法之一。在使用可見光催化劑誘導自由基生成的同時，使用手性酸對底物進行對映選擇性控制。本文綜述了近年來在可見光催化體系中融合手性路易斯酸或勃朗斯臺酸進行手性合成的報道。

關鍵詞：可見光氧化還原催化； 勃朗斯臺酸； 路易斯酸； 不對稱合成

1 前言

近年來，可見光氧化還原催化領域的眾多研究都集中在光氧化還原催化體系和其他催化體系結合。雖然可見光氧化還原催化體系在促進多種化學轉換中已經顯示出無與倫比的魅力，但是不對稱的可見光催化反應仍然很少被報道。可見光催化體系會產生獨特的開殼活性中間體，具有極高的反應活性[1]，而通過在催化體系內引入路易斯酸或者勃朗斯臺酸，可以進一步調節中間體的反應活性或控制后續反應的選擇性，為手性控制提供了新的思路，成為相關領域的新熱點。本文對可見光氧化還原催化體系和手性酸協同催化領域的機理和相關研究的進展進行回顧和總結。

2 可見光與勃朗斯臺酸協同催化

2.1 不對稱質子耦合電子反應

在2013年，Konwles小組在探索可見光催化下的質子耦合電子（Proton-Coupled Electron Transfer）轉移過程中，報道了不對稱的分子內氮雜頻哪醇偶聯反應[2]。成功地利用手性膦酸催化劑實現了高對映選擇性酮和腙的分子內還原性偶聯反應。該反應對于苯基上供電子或者吸電子取代的苯乙酮衍生物都可以獲得優異的收率和對映選擇性。不過對于雜芳環苯乙酮，產率和ee值都會有所降低。

2.2 不對稱Diels-Alder反應

可見光催化下的陽離子自由基的Diels-Alder反應，可以實現富電子的雙烯體和親烯體之間的反應，因而在有機化學領域發揮重要的作用。然而對于如何誘導不對稱的可見光催化Diels-Alder反應，仍是重要的挑戰。吖啶類催化劑在可見光催化領域一直發揮著重要的作用。Nicewicz使用手性膦酸作為吖啶鹽的陰離子配體，在吖啶催化生成自由基陽離子的同時，通過膦酸陰離子進行手性控制Diels-Alder反應。遺憾地是，產率的對映選擇性只能達到75：25 er[3]。

2.3 取代反應

經典的SN1或者SN2親核取代反應，通常不適用于使用簡單和外消旋的鹵代烷烴作為親電試劑獲得相應的光學純反應。然而使用可見光與手性勃朗斯臺酸的協同催化，為解決該課題提供了新的方向。Jiang等報道了使用消旋的溴代苯乙酮和N-苯基甘氨酸在可見光和手性膦酸的協同催化下構建β-氨基酮化合物。在此基礎上，季碳或者氟雜季碳手性中心可以高收率和高對映選擇性的生成。

2.4 脫羧偶聯反應

N-雜芳烴的區域選擇性烷基化，是一種在制藥行業十分重要的一類反應。傳統方法可以通過Minisci反應進行，通過氧化產生烷基自由基而后進攻N-雜芳烴。然后對于α-氨基類烷基進行該反應，由于容易過度氧化產生亞胺導致收率較低。因而開發一種條件溫和的方法一直受到有機方法學的關注。Fu等報道了可見光催化與膦酸協同催化的方法，用于N-雜芳烴的區域選擇性烷基化。在此基礎上，Phipps課題組推測通過添加手性膦酸，可以對映選擇性的合成目標產物。底物拓展表明，一系列天然或非天然氨基酸衍生物均可以獲得較好的收率和對映選擇性。喹啉上苯基或者吡啶基團上不同類型的取代基也都具有較好的區域選擇性和對映選擇性。稍后， Jiang報道了使用有機光催化劑催化的N-雜芳烴的區域選擇性烷基化反應，使用二腈基哌嗪化合物（DPZ）作為可見光催化劑，仍可以保持較高的對映選擇性和收率。

Jiang在應用DPZ與手性膦酸催化體系進一步進行拓展，使用N-苯基甘氨酸和1，2-二酮進行加成反應，高收率和對映選擇性的構建了光學醇氨基醇產物。

2.5 脫羧加成反應

目前已經有大量方法報道了對α-羰基活化的烯烴進行對映選擇性的加成反應，然而乙烯基氮雜芳香化合物，由于其活性較低，傳統加成方法無法應用。最近Jiang等報道了一例可見光催化下的乙烯基氮雜芳香化合物的加成反應。在該反應中，作者選擇N-苯基甘氨酸和α-苯基乙烯喹啉作為底物，使用二腈基哌嗪化合物（DPZ）作為光催化劑，添加手性膦酸進行手性誘導。為了進一步提高反應速率和手性控制能力，添加六氟磷酸鋰提高Br？nsted酸與底物的結合能力。

2.6 Friedel？Crafts 反應

近期Wang等首次報道了可見光與手性膦酸協同催化的Friedel？Crafts反應。該反應使用N-乙?；被嵩诳梢姽饧ぐl下生成相應的亞胺自由基，在膦酸的手性控制下與吲哚化合物進行加成。眾多類型的吲哚或者氨基酸衍生物都可以高收率和高對映選擇性的構建目標骨架，而且也為溫和條件下產生N-乙?；鶃啺诽峁┝诵碌耐緩健?/p>

3 可見光與路易斯酸協同催化

路易斯酸和手性配體催化劑在不對稱合成領域一直發揮著重要的作用，該催化體系同樣也和可見光催化表現出優異的兼容性。

3.1 羥基化反應

2017年，xiao等設計并合成了手性二唑啉和硫雜蒽酮連接的配體，應用該配體報道了一例可見光氧化還原催化和路易斯酸協同催化的β-酮酸酯氧化反應。在反應中，該配體既可以作為可見光催化劑同時也作為手性配體對反應進行立體選擇性控制。該反應應用分子氧作為終端氧化劑，可以高收率和高對映選擇性的合成相應的羥基化合物。

3.2 氟烷基化反應

在化合物中引入含氟基團可以有效地改善化合物的藥物活性，因而發展簡單高效對映選擇性氟化反應具有巨大的價值。2018年，Xiao等報道了可見光/路易斯酸協同催化的β-酮酸酯的不對稱氟烷基化反應。3.3 偶聯反應

甲苯及其衍生物通常都是石油衍生物進行制備，這些來源豐富的化學原料通常作為有機合成中的溶劑。這些未活化底物的C（sp3）-H官能化已經廣泛應用于有機合成的引入芐基基團。然而，目前手性催化的該類反應仍然很少被報道。Jiang等發現在使用La（OTf）3/Pybox體系，既可以在光的作用下誘導吲哚酮化合物產生相應的自由基，同時也可以對反應底物進行手性控制。通過該反應體系可以以高收率和對映選擇性的獲得3-羥基-3-取代苯基的2-吲哚酮底物[15]。

2017年，Liu和Li了一例可見光/路易斯酸協同催化的羧酸NHP酯的不對稱脫羧氰化反應。該方法使用fac-Ir（ppy）3作為光催化劑進行脫羧反應產生相應的自由基，使用溴化亞銅和手性配體進行手性控制。一系列取代和雜芳環的羧酸NHP酯都獲得較好的收率和對映體選擇性，同時克級規模實驗也獲得了良好的結果，證明了該方法的廣闊應用前景。

4結論

如今，可見光氧化還原催化與手性酸協同催化體系已經展示出其極大的應用價值。但是目前該類反應更多集中在對含有羰基化合物的手性控制。同時手性磷酸昂貴的價格也對該方法的應用提出了挑戰。如何發展更加實用且高效的催化體系將成為今后的發展趨勢。

參考文獻：

[1]Shaw M. H.， Twilton J.， Macmillan D. W. C. J. Org. Chem. 2016， 81， 6898-6926.

[2]Rono， L. J.； Yayla， H. G.； Wang， D. Y.； Armstrong， M. F.； Knowles， R. R. J. Am. Chem. Soc. 2013， 135， 17735.