腸內營養治療對原發性肝癌肝動脈化療栓塞術后患者肝功能、凝血功能的影響及臨床意義

王瑛 袁鶴立 袁楠 張博 郭建魁

(1開灤總醫院肝膽外科，河北 唐山 063000；2華北理工大學附屬醫院)

原發性肝癌(PLC)按病理類型主要分為肝細胞癌(HCC)、膽管細胞癌及混合性肝癌。HCC是最常見的PLC〔1〕，具有獨特的發病機制，5年生存率僅15%〔2〕，是全球死于癌癥疾病的第二大原因〔3〕。肝癌治療主要包括手術、局部治療和全身治療〔4〕。對于中晚期肝癌患者，其治療方法主要有消融術和肝動脈化療栓塞術(TACE)治療〔5,6〕。加速康復外科理念在外科很多領域，如胃腸外科、肝膽外科、乳腺外科等都得到了廣泛開展及深化〔7～9〕。術后傳統的進食要求是待胃腸功能恢復出現腸道排氣后才開始進食，而有研究表明，術后早期進行腸內營養治療不僅有利于傷口愈合、減少感染，還可以幫助機體改善肝功能、促進胃腸功能恢復、縮短住院日等優點〔10,11〕。目前，國內外對惡性腫瘤患者的凝血功能研究較多，但關于HCC的報道相對有限，本文主要對比分析口服腸內營養劑和經口進食的方法對行TACE治療后HCC患者肝功能、凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年6月至2016年6月在開灤總醫院接受TACE的HCC患者90例，分為腸內營養組42例和對照組48例。納入條件：①臨床及病理學檢查明確診斷為PLC。②術前肝穿刺活檢病理為HCC。③均合并血管癌栓，腫瘤臨床分期(TNM分期)為Ⅱ、Ⅲ期。④腫瘤部位未經過放化療或其他抗腫瘤治療。⑤學歷、文化社會背景職業等無特殊限制。⑥知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①術前接受新輔助化療或放療。②肝功能Child-Pugh分級C級。③術后不能耐受或更改腸內營養治療方案。④術前未達到有效控制乙型肝炎病毒患者。⑤腫瘤肝內轉移或合并其他惡性腫瘤、丙肝后肝硬化患者。⑥特殊人群，如心理精神疾病、糖尿病、腎功能不全、血液系統疾病等患者。

兩組術前均經過化驗、影像學檢查及病理檢測確診為HCC，術前碘過敏試驗陰性。兩組均行TACE治療，術中單化療藥：注射用洛鉑(生產廠家：海南長安國際制藥有限公司，10 mg/支)，劑量50 mg/m2；碘化油注射液(生產廠家：煙臺魯銀藥業有限公司，10 ml/支)。兩組均為同一組手術醫師手術，納入的HCC患者術前行營養風險篩查2002評分(NRS2002)后，均存在營養不良風險。研究方案獲得醫院倫理委員會批準。腸內營養組給予靜脈營養及腸內營養支持，對照組給予靜脈營養及傳統術后飲食，兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組術后24 h內給予靜脈置管滴注營養液，術后24 h開始，非蛋白質熱量采用脂肪乳和葡萄糖供給，比例2∶3，療程5 d。兩組采用不同的營養支持治療，能量配比均按照熱量每日105 kJ/kg，氮供給每日0.2 g/kg，總液量50 ml/(kg·d)。術后護肝藥為異甘草酸鎂輸5 d，1次/d，每次100 mg 〔商品名：甘美，生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，50 mg/支)，惡心、嘔吐癥狀明顯者加予鹽酸托烷司瓊注射液 (商品名：嚴迪，生產廠家：山西振東制藥有限公司，5 ml/支)對癥治療，1次/d。

腸內營養組術后6 h內給予短肽型腸內營養劑〔商品名：百普素，生產廠家：荷蘭紐迪希亞制藥(無錫)有限公司，125 g/盒〕總量50～100 g，術后12～24 h給予患者口服總量100～125 g，2 d后總量125～250 g，3 d后可根據患者耐受情況，逐漸增加口服劑量，最大至325 g，療程14 d。術后如果腸內營養組患者進食逐漸好轉，可酌情減少腸內營養劑的劑量，最低劑量不低于125 g。注意觀察術后患者胃腸功能，部分患者服用后會出現腹脹、腹瀉等不良反應，可能與腸內營養液特殊氣味及濃度過高等有關，服用前應按照混合均勻、少量多次、先稀后濃的方法口服，若患者胃腸癥狀較為明顯，酌情給予胃動力藥進行治療。

對照組患者術后予傳統術后飲食指導，先予流食，如水、牛奶、米湯等，可逐步過渡到半流食，如稀粥、細面條湯、雞蛋羹、酸奶等。

1.3 檢測方法 抽取兩組患者手術前、手術后7、14 d空腹靜脈血10 ml，采用全自動生化檢測儀測定肝功能指標：天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)及膽堿酯酶(CHE)。手術前、手術后7、14 d采集兩組靜脈血，每次不少于5 ml，檢測其凝血功能指標，包括血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)及凝血酶原時間(PT)。

1.4 檢驗設備 ①檢測肝功能及血漿D-D儀器：日立7600-020全自動生化分析儀。②凝血四項儀器：STA-R Evolution全自動血凝儀。

1.5 兩組術后并發癥 觀察兩組術后并發癥發生情況，包括肺感染、細菌性肝膿腫、肝衰竭等。

1.6 統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。術后累積生存率采用Kaplan-Meier曲線計算及Log-rank檢驗。影響因素采用COX多因素回歸分析。

2 結 果

2.1 兩組手術前后肝功能指標比較 兩組術前AST、ALT、ALB、DBIL、IBIL及CHE水平差異無統計學意義(P>0.05)；術后AST、ALT、DBIL、IBIL水平先升高后降低，ALB、CHE水平先下降后升高。腸內營養組術后14 d ALB、DBIL及CHE水平與對照組比較差異有統計學意義(t=11.642，2.884，6.251；P=0.017，0.015，0.031)，見表2。

表2 兩組手術前后AST、ALT、ALB、DBIL、IBIL、CHE水平比較

與對照組比較:1)P<0.05；與術前比較:2)P<0.05；與術后7 d比較:3)P<0.05； 下表同

2.2 兩組手術前后凝血功能比較 兩組術前D-D、FIB、PT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組術后7 d D-D、FIB、PT及14 d D-D水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。腸內營養組術后14 d FIB、PT水平與對照組差異有統計學意義(t=5.381，7.281；P=0.035，0.041)，見表3。

表3 兩組手術前后D-D、FIB、PT水平比較

2.3 兩組手術后并發癥比較 腸內營養組與對照組術后肺感染(1 vs 3例)、細菌性肝膿腫(1 vs 2例)、肝衰竭(0 vs 2例)、胸腹水(3 vs 7例)比較，差異有統計學意義(χ2=4.008,P=0.045)。

2.4 單因素、多因素生存分析HCC患者的預后 TNM分期、是否腸內營養治療、TBIL、CHE、PT是影響PLC患者的預后因素(P<0.05)，見表4。多因素分析結果顯示，是否腸內營養治療是影響PLC患者預后的獨立危險因素，而PT是其保護因素，見表5。

表4 影響HCC患者生存率單因素分析

表5 影響肝癌患者生存的多因素COX回歸分析

3 討 論

惡性腫瘤患者機體常處于高代謝狀態，其營養不良原因多是由于機體能量消耗增高所致〔12〕。目前，對于不可手術切除的HCC患者而言，TACE被作為一線治療方案，TACE治療是通過準確選擇腫瘤血管，把化療藥物栓塞灌注相應動脈，從而使局部化療藥物殺死癌細胞，并使腫瘤組織缺血壞死而達到提高患者生存率為目的的治療方法〔13〕。TACE治療作為姑息性治療可以顯著延長患者的總生存率〔14〕，是一種安全、有效，且不良反應較低的微創治療手術方法〔15〕。腹痛和發熱是TACE后較為常見的主要癥狀，通常術后2 w內可以逐步緩解，但膽管炎、胰腺炎、肺栓塞等嚴重并發癥發生率很低〔16，17〕。肝損傷是TACE后的另一常見并發癥，嚴重時甚至可以導致肝衰竭，是影響肝癌患者遠期療效的重要因素之一。目前，有多種方法已應用于肝功能的臨床評估，包括靜脈血檢驗、吲哚氰綠試驗、影像學檢查、自終末期肝病模型(MELD)評分、ALB-膽紅素(ALBI)評分及Child-Pugh評分(CPS)。過去單一指標不再適合肝功能的準確客觀評價，多指標聯合應用能更好地評估患者預后。CPS是國內應用較廣泛的肝功能評價方法，其中有肝性腦病、腹水、血清膽紅素、ALB及PT 5個指標〔18〕。腸外營養容易引發患者發生肝功能異常及膽汁淤積，膽汁代謝功能紊亂會繼續損害患者肝功能恢復〔19〕。2017年，歐洲臨床營養與代謝大學(ESPEN)進一步明確指出了早期篩查癌癥患者營養風險的重要性〔20〕。短肽型腸內營養劑(百普素)主要適用于胃腸道功能有損失，且不能足量攝入傳統食物來提供機體營養需求的患者，而TACE術后的PLC患者由于術中化療及自身肝功能代謝合成功能受損，所以當有營養不良風險時更適合此類患者服用。

人體血清中有兩種CHE，分別是乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，也被稱為真性CHE和假性CHE。其中，假性CHE曾被稱為擬CHE，在肝細胞內合成，可以反映肝臟合成功能，其活力下降程度與肝病病情嚴重程度相關，研究也證實CHE可作為判斷肝病預后重要敏感指標之一〔21～23〕。本研究結果說明，腸內營養組患者的肝臟合成ALB、CHE能力更強，腸內營養劑可以減少分解代謝，并促進機體合成，改善患者術后膽紅素的代謝功能，促進膽酸和膽鹽的代謝，從而促進術后患者肝臟功能的恢復。

臨床常用檢查凝血功能的指標主要有PT、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、FIB、D-D等。惡性腫瘤患者的凝血功能通常存在明顯異常，而凝血功能的異常對惡性腫瘤的轉移和復發過程又起重要作用〔24〕。有研究顯示，惡性腫瘤患者的凝血系統及纖溶系統功能存在異常，而且與腫瘤的生長、轉移、浸潤及預后密切相關〔25〕。肝癌患者不少是由肝硬化進一步發展而來，而肝硬化患者的凝血功能通常較差，且同時存在出血或血栓形成，甚至有血栓栓塞后繼發出血的可能〔26〕。人體內的凝血因子主要是在肝臟內合成，肝癌患者由于肝功能差，會出現PT延長、FIB下降的現象，監測肝癌患者的凝血功能有重要意義〔27〕。本研究結果說明，腸內營養治療可以促進患者術后FIB的合成，且降低PT水平，減少出血可能，促進肝癌患者TACE治療后的凝血功能恢復，但腸內營養治療是否存在雙向調節凝血功能，還需要進一步研究。本研究結果提示，腸內營養劑可以減少肝癌患者TACE治療后并發癥的出現，讓患者在住院治療過程中更安全。

目前，國內外關于影響PLC患者預后的研究結果也不盡相同，有研究指出癌細胞的來源、腫瘤大小、腫瘤標志物、是否累及血管、合并癌栓、是否合并未控制乙肝、治療途徑及藥物等，均可能是影響PLC患者預后的危險因素〔28～31〕。本研究結果顯示，是否腸內營養治療是影響TACE后PLC患者預后的獨立危險因素，PT是其保護因素；且未經腸內營養治療的PLC患者預后較差，這一結果對TACE后觀察PLC患者的病情及預后有一定的提示作用。

綜上，腸內營養劑支持治療可以促進PLC患者術后肝功能、凝血功能及早恢復，減少TACE治療后并發癥的出現，是否腸內營養治療是影響TACE后PLC患者預后的獨立危險因素，對行TACE治療的PLC患者預后恢復具有一定的臨床指導意義。