神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒缺氧缺血性腦病對患兒神經(jīng)相關(guān)因子及腦神經(jīng)損傷程度影響分析

(甘肅省婦幼保健院新生兒科疾病篩查中心 甘肅 蘭州 730050)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的發(fā)生率明顯的上升，在具有基礎(chǔ)性合并癥的孕產(chǎn)婦中，新生兒HIE的發(fā)病率和致殘率均可進(jìn)一步的升高[1]。長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，新生兒HIE患者的遠(yuǎn)期病死率可超過5%以上，同時(shí)患者發(fā)生多器官功能障礙的比例也較高[2]。

臨床上主要通過保守性的方式治療新生兒HIE，其能夠通過吸煙、利尿及降低顱內(nèi)壓等治療，進(jìn)而緩解腦組織的損傷表現(xiàn)，促進(jìn)新生兒HIE患者腦功能的病情恢復(fù)。但常規(guī)的方式治療后，新生兒HIE患者的病情緩解率仍然較低，治療后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率仍然維持在較高的水平[3]。神經(jīng)節(jié)苷酯是類神經(jīng)營養(yǎng)類藥物，其能夠通過對于神經(jīng)元細(xì)胞的促進(jìn)修復(fù)作用，促進(jìn)損傷的神經(jīng)元的膜完整性修復(fù)和線粒體功能的恢復(fù)，進(jìn)而改善HIE患者的病情，減輕患者的腦功能障礙程度[4]。部分研究者探討了神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒HIE的臨床效果，認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷酯能夠提高新生兒HIE的近期治療效果[5-6]，但對于神經(jīng)節(jié)苷酯治療后的腦血流動力學(xué)指標(biāo)及神經(jīng)損傷相關(guān)因子的分析研究不足。為了指導(dǎo)臨床上新生兒HIE的治療，本次研究選取我院(2015年9月～2018年5月)收治的HIE患兒96例，探討了神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒HIE的臨床效果，現(xiàn)作匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年9月至2018年5月收治的HIE患兒96例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組48例，男28例，女20例；胎齡37～41周，平均(39.86±1.08)周；出生后1 min Apgar評分(5.30±1.63)分；病情程度：輕度12例，中度28例，重度8例。觀察組48例，男30例，女18例；胎齡37～41周，平均(39.92±1.11)周；出生后1min Apgar評分(5.31±1.69)分；病情程度：輕度11例，中度29例，重度7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)臨床及腦部影像學(xué)檢查確診；(3)足月新生兒；(4)患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病者；(2)合并先天性疾病、血液疾病、自身免疫性疾病者；(3)存在嚴(yán)重感染、遺傳及代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)畸形及合并顱內(nèi)出血者；(4)對本研究藥物過敏者。兩組HIE患兒胎齡、出生后1min Apgar評分及病情程度等一般資料比較，具有均衡性(P>0.05)。

1.2 方法

對照組給予常規(guī)的治療方式，包括吸煙、降低顱內(nèi)壓、利尿等治療；觀察組在對照組常規(guī)治療的同時(shí)，結(jié)合神經(jīng)節(jié)苷脂(國藥準(zhǔn)字H20083224生產(chǎn)企業(yè):北京四環(huán)制藥有限公司)，100 mg加入100 mL 0.9%的生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)治療14天。所有研究過程經(jīng)本院倫理學(xué)委員會同意，患者本人簽同意書。

1.3 檢測方法

在入院后第二天常規(guī)采集患者肘部靜脈血4 mL，自然凝固后采集上層清亮液體，-20 ℃放置冰箱保存。采用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的DX800免疫發(fā)光儀器及配套試劑進(jìn)行NSE及NGF檢測，室內(nèi)質(zhì)量控制符合標(biāo)準(zhǔn)。采用ELISA法檢測Caspase3、MBP的濃度，采用DG5033A酶標(biāo)儀(南京華東電子科技公司)進(jìn)行OD值檢測，配套試劑購自南京科維斯生物公司。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒治療后肌張力恢復(fù)、原始反射恢復(fù)、意識恢復(fù)時(shí)間及治療前后神經(jīng)相關(guān)因子(NSE、Caspase3、MBP、NGF)、腦血流動力學(xué)指標(biāo)(收縮期峰值流速、舒張末期流速、阻力指數(shù))、NBNA評分變化情況。

采用新生兒神經(jīng)行為(NBNA)評分對患兒進(jìn)行評價(jià)，包括主動肌張力、行為能力、原始反射、被動肌張力、一般狀況等共20項(xiàng)，沒項(xiàng)0～20分，滿分40分，得分越高，表示患兒的腦損傷程度越輕。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

觀察組患兒肌張力、原始反射及意識恢復(fù)恢復(fù)時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1

表1 兩組患兒癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

與對照組比較，aP<0.05(n=48)

2.2 兩組患兒治療前后神經(jīng)相關(guān)因子水平變化情況

治療前，兩組患兒神經(jīng)相關(guān)因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患兒NGF水平高于對照組，NSE、Caspase3、MBP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2

2.3 兩組患兒治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)水平變化情況

治療前，兩組患兒腦血流動力學(xué)指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患兒收縮期峰值流速和舒張末期流速快于對照組，阻力指數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3

表2 兩組患兒治療前后神經(jīng)相關(guān)因子水平變化情況

與對照組比較，aP<0.05(n=48)

表3 兩組患兒治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)水平變化情況

與對照組比較，aP<0.05(n=48)

2.4 兩組患兒治療前后NBNA評分比較

治療前，兩組患兒NBNA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7d、28d后，觀察組患兒NBNA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4

表4 兩組患兒治療前后NBNA評分比較

與對照組比較，aP<0.05(n=48)

3 討 論

產(chǎn)程的異常或者妊娠中晚期的合并癥，能夠?qū)е路置溥^程中胎兒腦組織缺氧的發(fā)生，增加了腦組織的缺血性壞死風(fēng)險(xiǎn)[7]。在具有早產(chǎn)高危因素或者新生兒極低體重出生的人群中，HIE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和病死率風(fēng)險(xiǎn)均可進(jìn)一步的上升。長期的觀察發(fā)現(xiàn)，新生兒HIE患者遠(yuǎn)期發(fā)生癡呆或者腦癱的比例較高，其治療后遠(yuǎn)期言語、認(rèn)知功能缺陷的程度較為嚴(yán)重[8]。通過早期改善腦組織的血流灌注，緩解腦組織的水腫壓迫癥狀，對于新生兒HIE的治療具有重要的意義。但部分單中心的臨床分析研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的治療方式治療后，新生兒HIE的不良臨床結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然無明顯的改善，同時(shí)患者治療后的并發(fā)癥的發(fā)生率仍然維持在較高的水平。

神經(jīng)節(jié)苷酯是神經(jīng)生長因子類藥物，其能夠通過誘導(dǎo)神經(jīng)鞘膜完整性的修復(fù)，改善神經(jīng)元線粒體的功能代謝狀態(tài)，進(jìn)而恢復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞的生理性功能。神經(jīng)節(jié)苷酯能夠通過抑制氧化自由基的形成，降低游離自由基對于腦組織的損傷破壞，從而降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率。相關(guān)研究還認(rèn)為，神經(jīng)節(jié)苷酯對于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞成分的修復(fù)，能夠提高神經(jīng)元細(xì)胞的神經(jīng)支配功能，并顯著促進(jìn)神經(jīng)元的重塑，保護(hù)神經(jīng)元電生理活動的穩(wěn)定性[9]。部分研究探討了神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒HIE的臨床效果，認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷酯能夠提高患兒血清中神經(jīng)生長因子(NGF)，降低神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)水平[10]，但對于髓磷脂堿性蛋白(MBP)及凋亡蛋白(Caspase3)的分析不足。

觀察組患者采用神經(jīng)節(jié)苷酯治療后，其肌張力恢復(fù)、原始反射恢復(fù)時(shí)間等，均明顯短于常規(guī)治療組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異較為明顯，提示了神經(jīng)節(jié)苷酯治療對于患者腦組織神經(jīng)元細(xì)胞損傷的保護(hù)性作用，這主要由于神經(jīng)節(jié)苷酯的治療，能夠促進(jìn)損傷的神經(jīng)元細(xì)胞的鞘膜的再生，提高神經(jīng)元間質(zhì)成分的新生，進(jìn)而改善腦電生理和神經(jīng)元的支配功能。NGF是神經(jīng)營養(yǎng)類生長相關(guān)因子，其能夠抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，NSE、Caspase3、MBP是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡過程中釋放的糖蛋白水平，本次研究中觀察組患者治療后的NGF明顯高于對照組，而NSE、Caspase3、MBP明顯低于對照組，提示了神經(jīng)節(jié)苷酯對于患者神經(jīng)損傷相關(guān)因子的改善作用。分析其治療方式的機(jī)制，考慮由于神經(jīng)節(jié)苷酯的下列幾個方面的作用有關(guān)[11-13]：(1)神經(jīng)節(jié)苷酯的治療能夠通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞的程序性凋亡，提高對于自由基的清除能力，進(jìn)而降低神經(jīng)元損傷標(biāo)志物的釋放；(2)神經(jīng)節(jié)苷酯能夠通過減輕鈣離子超載導(dǎo)致的神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，進(jìn)而避免過度的囊泡機(jī)制激活導(dǎo)致的NSE、Caspase3、MBP的釋放。梁格等[14]研究者也發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)苷酯治療后，HIE患者的NGF可平均上升30%以上，同時(shí)神經(jīng)節(jié)苷酯治療后的患者腦功能評分也明顯的改善。治療后的觀察組患者的腦動脈血流收縮期及舒張期峰值流速明顯高于對照組，提示了神經(jīng)節(jié)苷酯對于患者腦動脈血流動力學(xué)的改善作用，這主要由于神經(jīng)節(jié)苷酯能夠減輕氧化資自由基對于腦血管的痙攣?zhàn)饔茫€(wěn)定腦血管的動力學(xué)指標(biāo)。治療后的觀察組患者的新生兒神經(jīng)行為(NBNA)評分明顯高于對照組，提示了觀察組患兒新生兒神經(jīng)行為的改善，進(jìn)一步提示了神經(jīng)節(jié)苷酯的輔助治療價(jià)值。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷酯能夠有效輔助治療新生兒HIE患者，其能夠抑制神經(jīng)損傷標(biāo)志物NSE、Caspase3、MBP的表達(dá)，改善患者的腦血流動力學(xué)，并改善患兒的神經(jīng)行為功能。而對于神經(jīng)節(jié)苷酯治療后的臨床安全性的分析不足，是本次研究的局限所在。