孕婦血清內早期血清妊娠相關激素與胚胎停育的相關性

(成都市西區醫院產科，四川 成都，610036)

胚胎停育是指因某種原因所致的妊娠12周前孕婦體內的胚胎發育停止，屬于流產或死胎范疇，是妊娠期常見的并發癥。臨床B超檢查表現為孕婦妊娠囊內胎芽或胎兒的形態不整，妊娠卵囊枯萎、無原始心管或胎心搏動。在妊娠過程中，造成胚胎停育的原因很多，主要包括精子問題、內分泌失調、免疫因素、子宮異常、染色體因素、生殖道感染和環境因素等[1-2]。當母體內的各種細胞因子、激素及蛋白類物質構成的旁分泌或自分泌網絡系統的遭到破壞時，可能會導致胚胎生長發育不良，出現胚胎停育或流產等不良后果[4]。胚胎停育通常會對孕婦的身體和心理產生巨大的傷害，若出現超過4周以上的死胎未被發現而存留母體情況，孕婦就會出現明顯的血液凝固功能受損[4]。由于妊娠早期不會出現明顯胚胎停育的臨床癥狀，導致胚胎停育發生率高達10%～20%，因此胚胎停育難以早期診斷和及時處理。本研究通過分析2015年1月至2017年12月于本院就診的500例孕早期(6～12周)孕婦，應用時間分辨熒光免疫分析法測定患者血清中PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮(P)表達水平，以探討PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮與胚胎停止發育的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年1月至2017年12月于本院就診的500例孕早期(6～12周)孕婦，年齡妊娠平均(26.32±4.67)歲；平均孕周(8.15±3.24)周；平均孕次(1.69±0.68)次；平均產次(1.25±0.63)次。所有孕婦以往無自然流產史；無高血壓、嚴重的心、肝、腎疾病、無糖尿病等合并癥；排除合并卵巢腫瘤、多胎妊娠患者；月經不規則者均經B型超聲核實診斷為宮內妊娠和推算孕周。研究通過本院倫理委員會，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 血樣采集與處理

妊娠6周后，孕婦每周采血，收集孕婦清晨空腹靜脈血5 mL，分離血漿并低溫離心2 000 rpm/min，15 mim，取血清待檢。采用全自動時間分辨熒光測定儀檢測孕婦血清PAPP-A和ADAM12-S濃度，試劑盒購于芬蘭Perkin Elmer公司提供，嚴格按照其試劑盒要求進行。免疫酶聯免疫吸附測定檢查患者血清PRL和孕酮P水平，試劑盒購于北京科美東雅生物技術研究所，嚴格按照其試劑盒要求進行。

1.3 統計學分析

數據采用SPSS 22.0軟件處理，對數據行正態性和方差齊性檢驗，因正常妊娠組和胚停育組的中位數倍數(MOM值)不服從正態分布，故先經Lg轉化為正態分布后，采用T檢驗比較獨立樣本分組差異，采用相關性采用直線相關分析進行兩兩相關性分析比較，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 符合參與研究患者的臨床資料

500例孕婦全部通過隨訪確認妊娠結局(正常妊娠、中期流產、胎兒畸形引產、胚胎停育停育)。根據患者妊娠結局，其中正常妊娠組孕婦419例，胚胎停育組患者38例，其他不結局孕婦43例(孕中期流產、早產、胎兒畸形等)。正常妊娠組和胚胎停育組孕婦的一般臨床資料見表1。正常妊娠組和胚胎停育組孕婦年齡、孕周和孕次比較無顯著差異，差異不具有統計學意義(P>0.05)。

2.2 胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮水平

胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平，隨著患者的孕周數增加而升高，見表2。

表2 胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮水平

2.3 正常妊娠組與胚胎停育組的激素水平變化

與正常妊娠組孕婦相比，胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P平均中位數水平顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 正常妊娠組與胚胎停育組的激素水平變化比較

與正常妊娠組相比，aP<0.05

2.4 患者激素水平與胚胎停育相關性

正常妊娠組和胚胎停育組孕婦血清內PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平與患者的孕周數存在顯著的直線相關關系，Person相關系數為正值(表4)。

3 討 論

妊娠相關蛋白-A(PAPP-A)是妊娠時滋養層細胞產生的一種大分子糖蛋白。PAPP-A在妊娠第5周開始即可檢出，且隨孕周增加含量逐漸升高，產后下降并在妊娠結束6周后消失[5]。PAPP-A可作為促進胰島素樣生長因子(IGFs)活性和分泌的調節因子，從而促進胚胎細胞的增殖和分化，在早期配子發育、受精卵著床、妊娠維持、胎兒胎盤生長過程中，PAPP-A可作為早孕的診斷指標和健康情況的監測指標[6]。整合素-金屬蛋白酶12分泌期蛋白(a disintegrin and metalloproteinase-17s,ADAM 12-s)是細胞膜結合糖蛋白家族的一員，主要由胎盤滋養細胞分泌生成，具有良好的妊娠特異性，僅在孕婦中檢測到。在細胞粘融合和胎盤滋養細胞信號轉導過程中，ADAM12-S可以在早孕期通過促進胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ保持游離活化進而發揮促進胚胎生長發育的作用，影響胎盤組織的分化和發育，ADAM12-S是用于監測胚胎健康狀況的重要指標之一[7-8]。催乳素(prolactin，PRL)主要由垂體前葉腺嗜酸細胞分泌，催乳素作為一種蛋白質激素，主要用于促進乳腺發育生長和維持泌乳。PRL既受到下丘腦催乳素抑制因(PIF)與催乳素釋放因子(PRF)及其他激素的調節，又能通過短環路反饋進行自我調節[9]。PRL對子宮內膜具有高親和力，可以調節子宮內膜細胞衍化成前蛻膜細胞，協助胚泡與子宮內膜發生粘附和免疫耐受，為胚胎著床創造良好的微環境[10]。孕酮(progesterone，P)又稱孕激素，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，主要來自卵巢。孕酮在孕早期主要由滋養細胞及卵巢妊娠黃體分泌，8周由胎盤分泌直至胎盤完全形成，孕酮水平迅速升高[11-12]。孕酮可以通過改變子宮肌細胞膜對各種不同離子的通透性，而降低子宮肌的興奮性和對各種刺激(特別是縮宮素)的敏感性，起到抑制宮縮和免疫反應的作用[13-14]。因此，測量孕婦血清內孕酮水平可以作為衡量黃體功能和胎盤發育正常的可靠指標。

表4 患者激素水平與胚胎停育相關性

本研究結果表明，500例孕婦全部通過隨訪確認妊娠結局(正常妊娠、中期流產、胎兒畸形引產、胚胎停育)，其中正常妊娠組孕婦419例，胚胎停育組患者38例，其他不良結局孕婦43例(孕中期流產、早產、胎兒畸形等)，胚胎停育患者占全部孕婦7.6%。胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平，隨著患者的孕周數增加而顯著升高；但明顯低于正常妊娠組孕婦PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P中位數水平；正常妊娠組和胚胎停育組孕婦血清內PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平與患者的孕周數存在顯著的直線相關關系，說明孕婦血清內PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平變化可以有效反映胚胎的生長發育狀況，有助于臨床監測患者是否發生胚胎停育，可作為臨床監測患者胚胎情況的有效指標。綜上所述，孕早期孕婦血清PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮(P)含量隨孕周數增加而顯著上升，可以作為預測胚胎停育的有效臨床指標。