GnRH-α與反向添加療法減輕子宮內膜異位癥患者疼痛的機制

(武漢大學人民醫院婦科 湖北 武漢 430060)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMS)是婦科臨床常見的疾病，子宮內膜出現于子宮以外的部位，好發于盆腔、卵巢、直腸陰道隔等部位，異位內膜受到激素水平的影響而發生周期性地生長、脫落，形成局部病灶，進而引起疼痛癥狀，部分患者可發生不孕、惡變等不良后果[1]。促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-α)是目前臨床治療EMS的常用藥物，可通過抑制生殖激素的釋放而抑制病灶生長，進而緩解疼痛感。但GnRH-α引起的低雌激素狀態可導致骨質疏松、潮熱等圍絕經期癥狀，給患者造成額外的痛苦[2]。

反向添加療法是在使用GnRH-α治療的基礎上應用小劑量雌孕激素，以防止低雌激素狀態引起的不良反應，孕激素對抗雌激素，抑制子宮內膜過度生長[3]。血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、腫瘤壞因子-α(tumor-derived factor-α，TNF-α)、白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)均是與EMS的發生密切相關的血清指標[4]。本研究探討了GnRH-α與反向添加療法治療EMS對患者生殖激素、血清CA125、TNF-α、IL-18水平的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得醫學倫理委員會的批準、患者的知情同意。選取我院2017年1月至2017年12月收治的300例EMS患者，采用隨機數字表法分為研究組和對照組各150例。研究組，年齡24～47歲，平均(32.6±5.6)歲，EMT分期：Ⅱ期67例、Ⅲ期56例、Ⅳ期27例；月經周期26～31天，平均(28.4±1.3)天；體質量指數(BMI)(23.4±1.8) kg/m2。對照組，年齡22～48歲，平均(32.4±5.2)歲，EMT分期：Ⅱ期70例、Ⅲ期60例、Ⅳ期20例；月經周期27～31天，平均(28.6±1.2)天； BMI(23.2±2.0) kg/m2。兩組患者的年齡、EMT分期、月經周期、BMI比較，差異不具有統計學意義(P>0.05)。

納入標準：(1)EMS患者的診斷標準參考人民衛生出版社第八版《婦產科學》[5]中的標準；(2)EMT分期[5]：Ⅱ期～Ⅳ期；(3)所有患者均在我院接受腹腔鏡手術治療，經病理學檢查證實；排除標準：(1)子宮肌瘤等婦科腫瘤性疾病；(2)甲狀腺疾病；(3)具有放化療病史；(4)肝腎功能疾病；(5)結締組織疾病、風濕性疾病。

1.2 治療方法

對照組僅采取GnRH-α治療，月經第5天皮下注射亮丙瑞林(商品名：抑那通，日本武田藥品工業株式會社，規格：3.75 mg，國藥準字H20090052)3.75 mg，1次/月，共給藥3次。研究組采用GnRH-α與反向添加療法治療，GnRH-α用法用量同對照組，并在月經第 2 天起口服替勃龍片(商品名：利維愛，南京歐加農制藥有限公司，規格：2.5 mg，國藥準字H20051085)2.5 mg/天，頓服。共治療12周。

1.3 觀察指標及檢測方法

對比兩組患者治療前后的血清雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、CA125、TNF-α、IL-18)、視覺模擬疼痛評分(VAS評分)、更年期癥狀評分(Kupperman評分)。

分別于治療前、治療12周后抽取患者空腹靜脈血5 mL，轉速3 000 r/min離心10 min，取上層血清凍存于-80 ℃冰箱，統一采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清E2、FSH、LH、CA125、TNF-α、IL-18水平，檢測儀器為美國伯騰公司ELX800多功能酶標儀，試劑盒均購自上海晶美生物工程有限公司。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組研究對象的血清E2、FSH、LH、CA125水平

治療前，研究組患者的血清E2、FSH、LH、CA125水平與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組患者血清E2高于對照組(P<0.05)；(表1)。

表1 兩組研究對象的血清E2、FSH、LH、CA125水平比較

與本組治療前比較，aP<0.05(n=150)

2.2 兩組研究對象的血清TNF-α、IL-18水平

治療前，研究組患者的血清TNF-α、IL-18水平與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組患者血清TNF-α、IL-18水平低于對照組(P<0.05)；(表2)。

2.3 兩組研究對象的VAS評分、Kupperman評分

治療前，研究組患者的VAS評分、Kupperman評分與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組患者VAS評分、Kupperman評分低于對照組(P<0.05)；(表3)。

表2 兩組研究對象的血清TNF-α、IL-18水平比較

與本組治療前比較，aP<0.05(n=150)

表3 兩組研究對象的VAS評分、Kupperman評分比較 (分)

與本組治療前比較,aP<0.05(n=150)

3 討 論

子宮內膜異位癥多發生于育齡期婦女，子宮內膜出現于盆腔、卵巢、直腸陰道隔等子宮以外的部位，少數患者無明顯癥狀，絕大多數患者臨床表現為疼痛癥狀，包括性交痛、痛經、月經間期慢性盆腔痛等，嚴重影響患者的身心健康和生活質量[6]。盡管子宮內膜異位癥屬于婦科良性疾病，但其具有轉移、種植、復發等惡性特點，應引起臨床的高度重視[7]。目前臨床對于子宮內膜異位癥的發病機制尚未完全闡明，多數學者認為本病是一種雌激素依賴性疾病，手術治療、激素治療均可獲得一定的療效[8]。

GnRH-α是目前治療子宮內膜異位癥的常用方法，GnRH-α的活性是機體分泌的內源性GnRH的數十倍，通過垂體降調節效應以減少卵巢分泌的雌激素而下促進子宮內膜上皮細胞凋亡、抑制病灶生長、緩解疼痛[9]。手術后應用GnRH-α還有助于預防復發，保障手術效果[10]。但有研究發現，GnRH-α可引起低雌激素狀態，引起潮熱、乏力、失眠、情緒激動、性欲減退、骨質疏松等一系列圍絕經期癥狀[11]。

有研究發現，適當補充雌激素有助于減輕GnRH-α引起的不良反應，在此基礎上提出反向添加療法，即在GnRH-α治療基礎上應用小劑量雌激素，以防止機體低雌激素狀態引起的不良反應，提高患者的依從性[12]。反向添加療法對雌激素劑量的控制非常重要，既要在一定范圍內升高體內的雌激素水平，又要防止過高的雌激素水平導致子宮內膜異位癥病灶的生長和疼痛再發[13]。本研究結果發現，GnRH-α聯合反向添加療法治療子宮內膜異位癥患者較單純使用GnRH-α治療有利于維持雌激素水平、進一步減輕疼痛及圍絕經期癥狀。

子宮內膜異位癥疼痛是神經內分泌系統復雜調控的結果，前炎癥因子、趨化因子、前列腺素等在子宮內膜異位癥發生、發展的各個環節發揮重要的作用[14]。有研究證實，子宮內膜異位癥患者血清、腹腔液中的IL-18、TNF-α水平顯著升高[15]。IL-18是IL-1家族成員，參與機體的細胞免疫，可影響子宮內膜異位癥的免疫清除機制而促進病情的進展[16]。IL-18可增強環氧合酶-2表達，促進前列腺素E2合成，導致傷害傳入感受器增敏而引起疼痛癥狀[17]。TNF-α是一種前炎癥因子，多由單核-巨噬細胞合成，參與子宮內膜異位癥病程中的異位內膜粘附、侵襲、生長等環節，參與了神經源性疼痛、機械性疼痛的發生機制[18]。

本研究中GnRH-α聯合反向添加療法治療者治療后血清TNF-α、IL-18水平低于僅采用GnRH-α治療者。這一結果提示，GnRH-α聯合反向添加療法治療子宮內膜異位癥更有利于降低機體炎癥因子水平，阻斷其神經源性疼痛、機械性疼痛的發生，進而緩解子宮內膜異位癥患者的疼痛癥狀。這可能是由于TNF-α可通過自分泌或旁分泌依賴的信號機制促進前列腺素E2形成；IL-18可刺激環氧合酶-2表達而升高前列腺素E2水平或直接刺激異位灶分泌前列腺素E2，進而引起疼痛。TNF-α、IL-18水平下降后更有利于疼痛的緩解。

綜上所述，GnRH-α聯合反向添加療法治療子宮內膜異位癥患者較單純使用GnRH-α治療有利于維持雌激素水平、進一步減輕疼痛及圍絕經期癥狀，其機制與降低炎癥因子有關。