急性冠脈綜合征合并高同型半胱氨酸血癥病人的臨床特點分析及HCY對氯吡格雷抵抗的影響

同型半胱氨酸(HCY)是一種含硫的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產物，HCY作為獨立的心血管危險因素已被廣泛接受，是糖尿病、吸煙和高血脂之外的又一危險因子[1]。據大綜數據研究報道，血清HCY每升高 5 μmol/L，腦卒中的發生風險增加59%；缺血性心臟病的風險增加32%；每降低3 μmol/L，腦卒中的發病風險降低24%，而缺血性心臟病的風險降低16%[2]。目前關于HCY引起心血管疾病風險升高的原因主要集中于內皮功能受損和血小板聚集增加[3]。前者由于HCY升高致機體氧化應激增強，大量生成氧自由基(ROS)及其他過氧化物而阻礙血管內皮生成一氧化氮(NO)，從而損傷內皮細胞[4]。后者機制尚未明確，有文獻提出HCY主要通過硫化氫途徑誘導血小板聚集[5]，導致血栓前狀態，從而影響抗血小板藥物治療效果。本研究探討急性冠脈綜合征(ACS)合并高同型半胱氨酸血癥病人的臨床特點及高同型半胱氨酸血癥與ACS病人氯吡格雷抵抗的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2017年1月—2017年6月初診為急性冠脈綜合征的病人201例。急性冠脈綜合征包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛。其診斷主要依靠典型的心絞痛癥狀、心電圖變化及心肌壞死標志物的測量。排除標準：對氯吡格雷過敏或不能耐受；具有抗血小板治療禁忌證；嚴重肝臟疾病或凝血功能異常；合并嚴重腦、腎、肺及造血系統疾病，腫瘤病人；未簽署知情同意書者。

1.2 HCY測定方法 入院當天或次日清晨使用EDTA抗凝管采集病人空腹血液2 mL后迅速離心，使用波因特生物科技有限公司生產的HCY檢測試劑盒檢測血清HCY水平(循環酶學法)。

1.3 研究分組 根據HCY是否大于15 μmol/L分為兩組：高HCY組(47 例)、HCY正常組(154例)。

1.4 觀察指標 入院當天或次日清晨采集空腹靜脈血檢測血常規、肝功能、腎功能、血脂、血糖等指標；記錄病人既往高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、腦梗死等病史，收集病人血漿標本行CYP2C19基因型檢測。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 高HCY組男性比例、血尿酸及血肌酐與HCY正常組比較差異有統計學意義(P<0.05)，而既往高血壓、糖尿病、腦梗死病史及肝功能、血糖、血脂兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：TG為三酰甘油；TC為總膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；ALT為丙氨酸氨基轉移酶；AST為天門冬氨酸氨基轉移酶

2.2 兩組氯吡格雷抵抗率比較 高HCY組氯吡格雷抵抗率高于HCY正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組氯吡格雷抵抗率比較 %

與HCY正常組比較，1)P<0.05

3 討 論

人體中HCY是由飲食攝入的蛋氨酸(甲硫氨酸)在肝臟中通過與三磷酸腺苷(ATP)在腺苷轉移酶作用下形成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，再經甲基轉移酶去甲基生成S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，最終在水解酶作用下去腺苷所產生。其在人體中主要的代謝途徑有兩種[6]，其一是再甲基化途徑：在蛋氨酸合成酶(MS)及甜菜堿甲基轉移酶(BHMT)催化下，由葉酸及甜菜堿提供甲基供體，重新合成蛋氨酸；其二是轉硫化途徑：其在胱硫酶β合成酶(CBS)及胱硫醚酶作用下分解為半胱氨酸等。當血漿中HCY水平高于15 μmol/L時被定義為高同型半胱氨酸血癥，其對心血管疾病的發生、發展、診治等各方面均有影響[7]。

在本研究中，高HCY組病人中男性的比率(87.23%)顯著高于HCY正常組(69.48%)，差異有統計學意義，這一結果與程欣等[8]研究結果相一致，這可能與男性激素水平、飲食習慣(攝入更多含蛋氨酸食物如豆制品、肉類及蔬菜食用量較少)、精神壓力、缺乏鍛煉等因素相關；而既往高血壓、糖尿病、腦梗死等病史兩組病人比較差異無統計學意義，提示其較少參與HCY代謝，這一點目前文獻尚有爭議，需進一步研究加以明確；兩組血尿酸、血肌酐水平比較差異有統計學意義，Wang等[9]研究發現，在血尿酸水平相似的情況下痛風病人血中同型半胱氨酸水平高于健康志愿者，且多因素線性回歸分析顯示，血清HCY與腎小球濾過率呈負相關，提示其與腎功能也具有顯著相關性。由此可以看出合并高HCY血癥的急性冠脈綜合征病人其臨床以男性多見，且伴有血尿酸、血肌酐水平改變，需早期對該類病人加用抑制HCY藥物治療，避免加速急性冠脈綜合征的病情及導致預后不良。

另一方面，本研究提示高同型半胱氨酸血癥與氯吡格雷抵抗之間有相關性，關于氯吡格雷抵抗機制目前尚不清楚，可能是內外因素共同作用所致，外部因素主要包括病人種族、年齡、體質指數、依從性、肥胖、胰島素抵抗、疾病狀態及藥物之間相互作用等；內部因素主要與氯吡格雷在體內的吸收和代謝及血小板受體的基因多態性有關[10]。在國內的多項研究中發現，ACS病人藥物低反應人群中，大部分攜帶突變細胞色素CYP2C19基因，該基因可編碼體內氯吡格雷代謝過程的關鍵酶，造成氯吡格雷臨床低反應[11]。該基因*2位點缺失會使藥物的有效激活酶減少，抗血小板作用降低。在東亞病人中，攜帶突變*3位點基因較多，造成血小板的高反應性，為心血管疾病的獨立危險因素[12]。美國斯坦福大學、食品藥品監督管理局(FDA) 等大型機構，在2013 年發布的《對于檢測CYP2C19 基因多形性以及血小板活性的抗血小板治療指南》中明確指出[13]，攜帶突變基因的ACS 病人(包含行經皮冠狀動脈介入術后的病人)，其產生氯吡格雷藥物低反應現象時，可增加氯吡格雷藥物劑量，但也會增加術后或預后不良心血管事件發生風險。因此本研究篩選出慢代謝基因型病人作為氯吡格雷抵抗組，發現其與同型半胱氨酸水平具有顯著性差別。分析原因可能與氯吡格雷是一種前體藥物相關，其需經肝臟代謝才能發揮作用有關。而HCY主要通過肝臟代謝，且高HCY血癥對肝臟酶的產生及代謝均有影響。例如氯吡格雷代謝過程中的關鍵酶——對氧磷酸酶(paraoxonase1，PON1)，在循環中由高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)攜帶，同時也參與HCY代謝，PON1活性降低將會通過影響脂蛋白代謝、一氧化氮調節、能量代謝、鐵運輸和抗氧化防御系統等途徑導致脂肪肝，這些途徑最終都會顯著影響氯吡格雷在病人體內的藥物作用[14]。動物實驗顯示，高HCY血癥可下調包括載脂蛋白(ApoA I)、氧化應激相關酶及導致兒茶酚胺類神經遞質等相關酶的失活，上調一氧化氮生成相關酶，從而影響氯吡格雷的體內代謝過程[15]。另一方面，高蛋氨酸飲食可能導致肝氧化、氮化壓力增加，當被活性巰基氧化時可產生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，在HCY 氧化過程中產生過氧化酶和過氧化氫，損傷內皮細胞，激發血小板的黏附和聚集，導致血栓形成[16]。此外，HCY可能也會促進炎癥反應、胰島素抵抗[17]、下調血小板P2Y12 受體表達、影響氯吡格雷抗血小板的作用。Raut等[18]指出高同型半胱氨酸血癥在體內可通過自氧化產生氧自由基，不僅可致動脈粥樣硬化，還會通過凝血酶來激活蛋白酶C，從而抑制血栓調節蛋白的抗血栓作用。另外還發現，一些左室大小及射血分數正常的病人，因其體內高同型半胱氨酸形成的高凝狀態，也使其左心室血栓形成風險增加。Woods等[19]在腦動脈血栓為第一表現的病人就診過程中，其由于同型半胱氨酸代謝中胱硫醚-β合酶的缺乏從而致使反復血栓形成，也證實了同型半胱氨酸代謝過程中由于胱硫醚-β合酶的缺乏從而致使反復血栓形成[19]。

綜上所述，同型半胱氨酸對于急性冠脈綜合征病人氯吡格雷藥物抵抗有影響，且男性、血尿酸及血肌酐水平異常者需更早關注血清HCY變化，盡早干預和治療。但本研究仍然存在樣本數量小、觀察時間較短(僅半年)、不能完全排除所有混雜因素等局限性，且各種機制之間相互作用、相互影響，分子生物學機制方面許多問題有待明確，因此還需要更加細致、深入地研究證實。