去甲腎上腺素聯合磷酸肌酸鈉對膿毒癥早期循環衰竭保護及免疫功能影響①

康大偉 于 健 夏嘉鼎 李秀華 樸宗方 趙艷軍

(承德醫學院附屬醫院急診科，承德067000)

膿毒癥是機體感染病毒、細菌、真菌及寄生蟲等病原微生物后導致機體炎癥反應并引發器官功能障礙的病理狀態，包括發燒、白細胞增多或白細胞減少癥，以及血管阻力降低而導致低血壓(敗血癥性休克)、器官衰竭(嚴重膿毒癥)與死亡[1-3]。重癥膿毒癥發生，機體會出現代謝紊亂及嚴重循環衰竭導致膿毒癥休克及心肌受損[4]。膿毒癥休克則是膿毒癥死亡率增高的主要風險因素[5-7]。而，微循環障礙或微循環衰竭在膿毒癥休克及循環衰竭中起重要作用，是其病理過程的關鍵環節[8,9]。因此，膿毒癥休克或者膿毒癥循環衰竭的早期識別及早期導向性治療是處理這類疾病的有效措施和策略。去甲腎上腺素在臨床上常用于膿毒癥休克低血壓的血管活性藥物，磷酸肌酸鈉則能緩解循環障礙導致的心肌能量代謝障礙從而保護心肌細胞及免予心臟受損。但是，它們對膿毒癥引發的早期微循環障礙的影響尚不明確。本文旨在了解去甲腎上腺素聯合磷酸肌酸鈉治療膿毒癥早期循環衰竭對患者的保護作用及減輕機體炎癥和增強免疫功能中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年12月～2017年12月入住我院EICU的重癥膿毒癥患者，診斷標準參照2016年美國重癥醫學會(Society of critical care medicine,SCCM)與歐洲重癥醫學會(European society of intensive care medicine,ESICM)聯合發布的Sepsis3.0定義和septic shock診斷標準[4]。患者分觀察組(40例)和聯合治療組(40例)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均經過液體復蘇、去甲腎上腺素維持血壓，初始劑量0.5 μg/(kg·min)，調整劑量0.2 μg/(kg·min)以及抗感染等基礎性治療，聯合治療組除基礎性治療外，靜脈輸液磷酸肌酸，注射劑量為1 g/次，2次/d，共2周。

1.2.2 觀察指標 治療前及治療后酶聯免疫法檢測血液中C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、白介素6(IL-6)、肝素結合蛋白(Heparin-binding protein,HBP)、cTnI、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)，相關試劑盒購自深圳普門科技有限公司；降鈣素原(Procalcitonin,PCT)檢測用電化學發光分析法(北京熱景生物技術股份有限公司)；貝克曼流式分析CD4+、CD8+，流式抗體購自Thermo fisher；白細胞(WBC)通過日本希森美康公司血細胞分析儀進行；微循環判定方法是通過檢測血乳酸、靜脈血氧飽和度(ScvO2)及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)進行評價。觀察預后指標：急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)和感染相關器官功能衰竭評估(SOFA)，以SOFA> 2分為診斷器官功能障礙的標準以及ICU入住天數。相應的試劑盒使用按照說明書進行。

2 結果

2.1 兩組治療方法對患者微循環的影響 觀察組和治療組均在治療2周后，其微循環指標血乳酸、靜脈血氧飽和度(ScvO2)及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)與治療前均有顯著改善(P<0.05或P<0.01)。但是，在治療1周時只有治療組的微循環指標血乳酸、靜脈血氧飽和度(ScvO2)及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)出現顯著改善(P<0.05或P<0.01)，觀察組卻沒有明顯差異。治療結束后，治療組微循環指標血乳酸、靜脈血氧飽和度(ScvO2)及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)在治療時的同期內明顯強于觀察組(P<0.05或P<0.01)。結果見表1。

2.2 兩組治療方法對CRP、HBP和PCT的影響 觀察組和治療組均在治療2周后，其CRP、HBP和PCT與治療前均有顯著降低(P<0.05或P<0.01)。

但，在治療1周時只有治療組的CRP、HBP和PCT等指標均出現極其顯著改善(P<0.01)，觀察組則僅有PCT出現明顯差異(P<0.05)。治療結束后，治療組常用診療指標明顯強于觀察組(P<0.05)。結果見表2。

2.3 兩組治療方法對淋巴細胞亞群、白細胞及炎性因子的影響 觀察組和治療組均在治療2周后，除CD8+淋巴細胞亞群外，其余指標如IL-6、TNF-ɑ、WBC與治療前比均有顯著降低(P<0.01)，CD4+顯著增加(P<0.01)。但，在治療1周時只有治療組的IL-6、TNF-ɑ、WBC和CD4+等指標均出現極其顯著改善(P<0.01)，觀察組則無明顯差異(P<0.05)。治療結束后，治療組免疫指標和炎性因子表達改善情況明顯強于觀察組(P<0.05)。結果見表3。

表1 聯合治療對重癥膿毒癥患者微循環的影響

Tab.1 Effects of combined therapy on microcirculation in patients with severe sepsis

GroupsTimeLactate(mmol/L)ScvO2(%)Pcv-aCO2(mmHg)Observation groupPre-treatment7.13±0.7760.22±0.14130.99±23.051 week6.55±0.8665.71±7.30121.41±16.211) 2 weeks3.06±0.582)72.33±6.912)97.66±12.852)Treatment groupPre-treatment8.12±0.9660.13±0.15131.22±18.561 week2.88±0.542)72.51±5.992)105.99±21.182) 2 weeks1.34±0.232)3)80.23±6.772)3)74.31±14.392)3)

Note：Compared with pre-treatment at the same group,1)P<0.05, 2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05.

表2 聯合治療對膿毒癥診療標志物CRP、HBP、cTnI和PCT的影響

Tab.2 Effects of combined therapy on CRP，HBP，cTnI and PCT in diagnosis and treatment of sepsis

GroupsTimeCRP(ng/ml)HBP(ng/ml)PCT(ng/ml)cTnI(ng/ml)Observation groupPre-treatment110.25±20.9423.27±5.913.65±0.477.52±0.681 week89.51±7.7618.09±3.092.84±0.231)5.32±0.431) 2 weeks 73.41±10.892)12.44±3.852)1.89±0.332)3.71±0.502)Treatment groupPre-treatment114.96±18.7523.59±4.183.69±0.447.49±0.531 week70.37±6.612)15.16±2.502)0.95±0.152)4.39±0.282)4) 2 weeks 31.92±4.352)4)7.91±3.122)3)0.24±0.112)4)2.32±0.332)4)

Note：Compared with pre-treatment at the same group,1)P<0.05, 2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05,4)P<0.01.

表3 聯合治療對免疫分子及炎癥因子的影響

Tab.3 Effects of combined therapy on immune molecules and inflammatory factors

GroupsTimeTNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)WBC(pg/ml)CD4+(%)CD8+(%)Observation groupPre-treatment112.55±22.9665.57±7.8611.21±0.5425.67±2.1823.11±1.751 week88.96±15.9058.91±10.0410.87±0.3327.36±2.2323.56±1.02 2 weeks 62.35±12.712)46.22±7.512)10.05±0.241)35.66±1.982)23.45±1.16Treatment groupPre-treatment117.23±20.0966.03±8.2511.25±0.3925.08±2.7023.54±0.371 week 68.00±15.892)48.32±5.542)9.85±0.222)32.11±2.322)22.05±1.33 2 weeks 42.35±8.992)3) 25.38±4.332)3)8.50±0.232)3)40.56±3.772)3)23.72±1.88

Note：Compared with pre-treatment group at the same group,1)P<0.05,2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05.

表4 聯合治療后對APACHEⅡ及EICU入住天數的影響

Tab.4 Effects of combined treatment on APACHEⅡ and EICU stay days

GroupsAPACHEⅡDays of EICUObservation group23.99±4.3922.15±4.58Treatment group13.17±2.361)9.33±3.101)

Note：After treatment,compared with the observation group at the same time，1)P<0.01.

2.4 兩組治療方法對APACHE Ⅱ 及EICU入住天數的影響 治療結束后，治療組的APACHE Ⅱ 及EICU入住天數低于觀察組(P<0.01)。結果見表4。

3 討論

隨著抗生素濫用、微生物耐藥性增強和自身抵抗力降低等變化，膿毒癥的發病率也呈現出上升趨勢。盡管醫藥事業取得長足發展和診療技術進步巨大，但是嚴重膿毒癥死亡率仍然呈現居高不下的趨勢[10]。嚴重膿毒癥病理過程始于微循環衰竭。因此，早期治療膿毒癥引發的循環衰竭可能是一種有效防治膿毒癥死亡率增高的方法，其合適的診斷指標就尤為重要。臨床微循環檢測可檢查血中乳酸含量、靜脈血氧分壓及靜脈動脈血二氧化碳分壓差等指標可以監控疾病的病理變化和觀察療效[11,12]。因此，在本研究中我們將觀察不同治療方案對膿毒癥的影響和患者的微循環變化，通過微循環變化預判膿毒癥引發循環衰竭的可能及早期預防循環衰竭發生。但是，單純的微循環檢測主觀性強，同時也不好尋找時機檢測。這樣需要結合一些較為客觀指標來進行判定。目前，膿毒癥常用的診斷方法是將病原微生物檢查結合全身炎癥反應綜合征臨床表進行診斷，特異性差、耗時長，不利于膿毒癥的早期診斷。因此，靈敏度和特異度高的指標將有助膿毒癥早期診治[13]。發熱、WBC、CRP升高等臨床表現雖然極易獲得且能反映炎癥，但這些指標缺乏診斷特異性[14]。PCT常用于診斷膿毒癥，比WBC及 CRP的靈敏性及特異性好[15]。中性粒細胞分泌的HBP能夠殺菌并具有趨化特性，它出現在感染的早期，維持和參與炎癥的發展，也可為早期診斷和干預膿毒癥提供依據[16]。為此，我們將上述指標結合起來判斷患者是否存在膿毒癥早期循環衰竭。我們在本研究中發現，在重癥膿毒癥發生時，兩組的身體微循環指標血乳酸、靜脈血氧飽和度及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓等出現惡化，而常用于檢測早期膿毒癥的指標HBP、CRP、WBC、PCT在患者體內含量也出現增高。這提示微循環檢測指標與早期膿毒癥檢測指標聯合檢測可作為膿毒癥早期循環衰竭的診療依據。

膿毒癥的發病會爆發系統炎癥反應綜合征，它能改變CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+等T細胞亞群，并刺激T淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞等不同細胞產生TNF-α、IL-6、IL-10等等細胞因子，破壞機體內環境穩態，引發免疫失調[13,17,18]。本研究證實了膿毒癥患者炎癥指標IL-6、TNF-ɑ、WBC和CD4+均高于正常指標。說明膿毒癥早期循環衰竭發生時炎癥反應和免疫調節功能也發生改變。

因此，將血微循環變化情況結合早期膿毒癥檢測指標并通過機體炎癥情況可有效預判膿毒癥早期循環，并為采取有效措施干預膿毒癥患者的早期循環衰竭以防止重度膿毒癥病情惡化及出現膿毒癥休克導致患者嚴重傷害甚至死亡的出現。

作為臨床急癥重癥之一的膿毒癥，它的早期識別與適當處理與患者的預后緊密相關。多角度、集束化治療是目前常采用的治療手段和治療共識，集束化治療的重要組成部分是運用血管活性藥物改善循環系統障礙。去甲腎上腺素是引發外周血管收縮的一種α受體激動劑，幾乎不作用于心臟，它對膿毒癥患者平均動脈壓的維持、微循環和心臟負荷的改善、腸道的保護、肝臟及腎臟損傷的減輕上均有作用[19]。心肌損傷是膿毒癥常見的并發癥之一。cTnI是心肌特異性的肌鈣蛋白，它在正常情況下少量游離于血漿中，只有心肌細胞損傷發生時它會從心肌細胞釋放出來，導致血液中cTnI含量增高，它是心肌損傷主要的評判指標[20]。內源性磷酸肌酸鈉主要儲存于心臟和腦等耗能高的器官中并作為底物用于三磷酸腺苷的合成，為心臟和腦提供能量。外源性的磷酸肌酸鈉在臨床上是作為心肌保護劑使用，常用在術中及術后、心衰及心梗等方面，而且心肌缺血也具有保護作用，也運用于膿毒癥的治療中[21-23]。膿毒癥發生時大量的氧耗用于線粒體生成三磷酸腺苷(ATP)，導致心臟線粒體功能障礙，提供外源性的磷酸肌酸鈉有助于降低心肌耗氧量及改善心肌能量代謝起到保護心肌的作用，從而達到降低心肌損傷程度的目的。

為此，我們運用去甲腎上腺素和磷酸肌酸鈉聯合治療膿毒癥早期循環障礙或微循環早期衰竭，了解它們聯合運用在防護重癥膿毒癥或膿毒癥休克中的作用。我們發現去甲腎上腺素和磷酸肌酸鈉運用后能很好地清除體內異常增高的TNF-α、IL-6，有效提高CD4+淋巴細胞亞群的百分率，遠比單純運用去甲腎上腺素治療效果好得多。同時，我們還發現經過去甲腎上腺素聯合磷酸肌酸鈉干預后，比單純運用去甲腎上腺素干預更能有效地降低HBP、CRP、WBC、PCT的水平和改善微循環。不僅如此，聯合運用能有效降低心肌損傷的程度，心肌損傷指標cTnI在聯合治療后其血清中的含量遠低于單獨治療和治療前。

最后，通過APACHEⅡ及EICU入住的天數結合免疫學、生化指標，我們認為微循環指標、HBP、CRP、WBC、PCT可以在一定程度上評估早期循環衰竭的發生，也可以用來監測重癥膿毒癥并及時實施治療。去甲腎上腺素和磷酸肌酸鈉聯合運用提示其對膿毒癥患者的微循環具有保護作用并降低機體炎癥反應和心肌損傷的程度，而且無明顯的副作用，有一定的臨床推廣作用。同時，去甲腎上腺素和磷酸肌酸鈉聯合運用可能在治療膿毒癥早期循環衰竭上仍有很多方面值得探索。