鐵過載在糖尿病發(fā)病機制中的研究進展

熊 烈 寧 帆 石彥波

糖尿病已是威脅全球人類健康的嚴重疾病，近幾年來更是在全世界范圍內呈爆發(fā)式增長，中國糖尿病患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]。我國糖尿病患者數(shù)量已高達1.5億人，是世界上糖尿病患者人數(shù)最多的國家之一。

近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，機體內鐵的過多蓄積可以增加2型糖尿病的發(fā)生率，同時由鐵過載導致的各類損傷也可誘導糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

一、鐵代謝的穩(wěn)態(tài)及失衡

1.鐵代謝穩(wěn)態(tài)：鐵是人體內含量最多的微量元素，幾乎在機體所有組織都有分布，一般成年人體內含鐵3～5g。它是合成血紅蛋白、肌紅蛋白的主要原料之一，其中60%的鐵元素在血紅蛋白中，10%的鐵元素在肌紅蛋白中；同時鐵還是機體氧化還原反應系統(tǒng)中一些重要生物酶的輔酶，廣泛參與氧的運輸、氧化還原反應、細胞增殖與分化、基因表達的調控等基本生命過程[2]。因此，鐵在機體內發(fā)揮著重要的生理功能，鐵元素的穩(wěn)態(tài)代謝平衡對于機體有著重要的意義，許多疾病都與鐵穩(wěn)態(tài)失衡密切相關。

正常情況下，機體內的鐵元素受控于復雜而嚴密的網(wǎng)絡調控體系之中，處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)，主要包括吸收、利用、循環(huán)、儲存、流失等五大環(huán)節(jié)[3]，如圖1所示。

2.鐵過載：鐵過載是一種常見的鐵代謝失衡狀態(tài)，與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切關聯(lián)。鐵離子由于存在2價與3價兩種形式，在機體內易被氧化或還原，并且這一過程是可逆的。正是由于這種特性，鐵對機體代謝至關重要；但也正是因為這種特性，導致了鐵具有參與產生氧化自由基的能力，使其具有危害性。在正常機體內，F(xiàn)e3+與鐵蛋白結合并以此參與鐵的運輸與儲存，這可以避免其參與產生氧化自由基；但當機體內鐵過載時，大量鐵離子被釋放，發(fā)生Haber-Weiss反應產生大量氧化自由基[4]：

此外，由于鐵作為許多生物酶的輔酶，廣泛參與人體各種酶促反應，鐵過載導致的酶促反應異常也會對人體產生巨大的危害。

通常鐵過載存在兩種表現(xiàn)形式：(1)由于鐵攝入超量，血漿鐵超過轉鐵蛋白結合限度，鐵沉積在肝臟、心臟和內分泌組織等處。(2)過量衰老及受損紅細胞被巨噬細胞吞噬，紅細胞溶解后血紅蛋白分解釋放鐵，一部分儲存在巨噬細胞內，過量部分進入血液從而造成鐵過載[5]。

圖1 機體的鐵代謝吸收.十二指腸以1～2mg/d的速率從食物中吸收鐵；利用.骨髓紅細胞是鐵最主要的去處，大約以20～25mg/d的速率將鐵用于合成血紅蛋白；循環(huán).巨噬細胞以20～25mg/d的速率通過吞噬紅細胞分解血紅素將鐵從衰老受損的紅細胞中回收；儲存.鐵主要以鐵蛋白的形式進行儲存，以肝臟約1000mg，巨噬細胞約600mg為主；流失.正常情況下，鐵主要通過出汗、腸上皮細胞脫落而流失，速率在1～2mg/d

二、鐵過載與糖尿病

鐵過載是糖尿病的一個風險因素，二者的關聯(lián)性最早是在遺傳性血色素沉著癥(1997年)和地中海貧血(1988年)中被發(fā)現(xiàn)[6，7]。前者主要由于胃腸道鐵吸收能力增強，從而增加了體內鐵的含量；后者主要由于需要大量輸血維持紅細胞數(shù)量，過量紅細胞衰老后血紅蛋白中的鐵被釋放導致了鐵過載。隨著病情的發(fā)展，上述兩種疾病中有相當比例的患者最終發(fā)展成為2型糖尿病[8]。后來研究發(fā)現(xiàn)，當未患有這兩種疾病時，單純的鐵過載，如日常飲食攝入過量鐵，依舊與2型糖尿病發(fā)生率存在著正相關[9]。

Tuomainen等[10]早在1997年的人群研究中就發(fā)現(xiàn)，體內鐵儲存量的增加與血糖升高存在顯著相關性。此后，F(xiàn)ord等[11]在1999年的人群研究中提出了血清鐵蛋白的升高與糖尿病風險增加有關的假設。因此，近年來越來越多的研究顯示鐵代謝穩(wěn)態(tài)失衡是糖尿病的風險因素之一，甚至最新研究認為鐵代謝與妊娠期糖尿病密切相關[12,13]。

鐵過載導致2型糖尿病的因素有很多，目前主要認為是胰島β細胞損傷、胰島素抵抗和肝功能障礙是最主要的因素。

1.鐵過載與胰島β細胞損傷:如圖2A所示。在胰島β細胞中，鐵誘導ATP和ROS的合成是葡萄糖刺激胰島素分泌的必要條件，因此維持鐵代謝穩(wěn)態(tài)對于胰島β細胞分泌胰島素是至關重要的[14,15]。正是由于ROS對于調節(jié)胰島素合成與分泌的重要性，胰島細胞抗氧化酶和鐵蛋白的表達量均較低，這意味著其更容易受到鐵過載帶來的氧化損傷[16]。與之相對的是，有研究發(fā)現(xiàn)胰島β細胞能夠表達鐵代謝中的關鍵因子——Hepcidin(鐵調素)，從而緩解鐵過載狀態(tài)，維持鐵代謝穩(wěn)態(tài)[17,18]。因此，當胰島β細胞內鐵代謝穩(wěn)態(tài)被破壞時鐵過載對其造成的氧化損傷將會更大，Cooksey等[19]在血紅蛋白沉著小鼠模型上印證了這樣的觀點。總之，鐵過載會促進胰島細胞凋亡、胰島細胞分化障礙以及胰島素分泌的減少[20]。

圖2 鐵過載引起糖尿病機制的示意圖

2.鐵過載與胰島素抵抗:如圖2B所示。鐵過載誘導的胰島素抵抗主要表現(xiàn)在脂聯(lián)素的減少以及抑制胰島素受體兩個方面。

脂聯(lián)素是一種脂肪組織分泌的脂肪因子，增強胰島素敏感度是其關鍵作用之一，脂聯(lián)素表達量的減少往往導致胰島素抵抗的發(fā)生。鐵過載主要從3個方面影響脂聯(lián)素的分泌：(1)脂肪組織內的鐵過載可以直接影響其功能，導致脂聯(lián)素分泌減少，這可能與鐵通過FOXO-1介導負調控脂聯(lián)素有關[21,22]。(2)骨鈣素由成骨細胞合成并分泌，可以促進脂肪細胞分泌脂聯(lián)素，Yang等[23]開展的成骨細胞體外實驗證明鐵暴露將導致骨鈣素表達的減少，Juanolafalgarona等[24]的人群研究也發(fā)現(xiàn)鐵的累積與骨鈣素的降低有關。(3)巨噬細胞在鐵的回收與儲存中起著關鍵作用，其鐵過載將導致腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)等炎性因子分泌增加，最終抑制脂聯(lián)素的表達[24,25]。

胰島素受體敏感度也是鐵過載導致胰島素抵抗的另一大重要原因。鐵過載帶來的ROS通過LKB1/AMPK通路抑制胰島素受體在肝臟、脂肪組織、肌肉等器官中的磷酸化，降低其敏感度[26]。

3.鐵過載與肝功能障礙：肝臟在機體鐵代謝中的重要作用是毋庸置疑的，它既是Hepcidin合成分泌的主要場所，同時也是機體儲存鐵的主要器官，因此鐵過載對其造成的損傷也較為明顯，肝纖維化是導致肝功能障礙的重要原因之一，能夠引起慢性肝臟損傷的疾病基本上均伴有不同程度的肝纖維化。在各種損傷因素的交互作用下纖維化程度逐漸加重，最終可引起肝硬化，出現(xiàn)肝衰竭和死亡。然而肝纖維化的機制至今尚未完全闡明。近年來研究表明，各種導致肝纖維化的慢性肝病均與肝臟鐵代謝紊亂有關，肝臟過多的鐵沉積在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。尤其是鐵的負性調節(jié)激素hepcidin表達的減少與各種慢性肝纖維化疾病鐵代謝紊亂的發(fā)生密切相關，如圖2C所示。在糖代謝方面，主要表現(xiàn)為鐵過載會破壞胰島素對肝臟糖異生的抑制作用以及抑制肝糖原的合成，導致血糖升高[27,28]。

4.糖尿病與鐵過載：鐵過載與糖尿病之間的關聯(lián)，不僅鐵過載會增加糖尿病的患病風險，也有研究顯示糖尿病會導致鐵代謝穩(wěn)態(tài)破壞造成鐵過載，從而形成一個惡性循環(huán)。這樣的惡性循環(huán)在血多由糖尿病引發(fā)的并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起到了促進作用。Batchuluun等[29]進行了一項關于55歲以上糖尿病患者血清鐵蛋白的研究，發(fā)現(xiàn)該類人群普遍顯著高于正常群體。至于糖尿病患者為何會普遍鐵過載，有研究認為糖尿病患者實際處于一種慢性炎性狀態(tài)，炎性因子會影響鐵代謝穩(wěn)態(tài)，誘導鐵在實質器官中累積，進一步加強鐵過載[30]。這也是為何糖尿病患者晚期并發(fā)癥往往存在著局部或全身性的實質性器官鐵過載的狀態(tài)。

三、展 望

綜上所述，鐵過載是糖尿病患病風險因素之一，其導致糖尿病發(fā)生、發(fā)展的機制主要包括：(1)鐵過載引起的胰島細胞氧化損傷，導致胰島素分泌減少、抑制胰島細胞分化以及降低β細胞對血糖刺激的敏感度。(2)鐵過載通過直接與間接途徑降低脂聯(lián)素的表達，并且ROS帶來的損傷降低胰島素受體對胰島素的敏感度。(3)鐵過載將破壞胰島素對肝臟糖異生的抑制作用以及抑制肝糖原的合成，使肝糖輸出過量。(4)由于糖尿病患者處于一種慢性炎性狀態(tài)，炎癥因子將影響鐵代謝穩(wěn)態(tài)，誘導鐵在實質器官中的累積，形成惡性循環(huán)。