157 例多發性骨髓瘤患者預后因素分析及分期評價

張凱旋 蔣端鳳 李曉聃 祝焱 鄒浪 賀艷娟

1中南大學湘雅醫院血液科（長沙410008）；2中南大學湘雅三醫院（長沙410013）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統的常見惡性腫瘤，好發于老年人。在過去10 余年中，隨著硼替佐米等新藥的應用，MM 患者的治療效果取得了明顯提升［1］。在新藥時代，傳統反映MM 預后不良的一些臨床和生化特征已不能準確地預測生存。隨著FISH 檢測技術在臨床廣泛開展，更多的新藥納入醫保，國內MM 的治療更加規范。為探討新的背景下MM 患者的預后因素和R-ISS 分期的臨床應用，筆者對我院157 例具有完整資料的MM 患者進行了回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料以2011年1月至2017年3月中南大學湘雅醫院住院治療的157 例初治MM 患者為研究對象，診斷均符合國際骨髓瘤工作組（IMWG）2014年版診斷標準［2］，至2018年4月28 日隨訪截止，39 例患者死亡。157 例患者中位年齡58（36 ～78）歲，男∶女比為1.01∶1。其中IgG 型86例（54.8%），IgA 型29 例（18.5%），輕鏈型36 例（22.9%），IgD 型4 例（2.6%），IgM 型1 例（0.6%）不分泌型1 例（0.6%）。

1.2 觀察指標觀察的臨床和實驗室指標包括：性別、年齡、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT）、總球蛋白（GLB）、白蛋白（ALB）、血肌酐（Cr）、血鈣、C-反應蛋白（CRP）、乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、骨髓漿細胞比例、熒光原位雜交（FISH）結果。本研究中骨髓漿細胞比例基于流式細胞學分析結果；FISH 高危遺傳學異常定義符合2016年國際骨髓瘤工作組共識［3］，包括伴有p53 基因缺失（即17p13 缺失），或1q21 擴增，或IGH 發生t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）易位者。雙重打擊（Double-hit）骨髓瘤定義為：ISS-Ⅲ期的患者，全基因組分析檢測到伴有P53 雙等位基因缺失或突變，和/或伴有CKS1B 基因（1q21）擴增［4］，本研究中統計的“雙打擊骨髓瘤”主要參考FISH 結果對應的相關基因及ISS 分期。

1.3 臨床分期根據MM 患者確診時臨床資料，分別按照DS 分期法［5］、國際分期系統（ISS）分期法［6］和國際分期系統修訂版（R-ISS）分期法［6］進行分期。

1.4 治療方案以硼替佐米為基礎的聯合化療方案，包括PADT 方案（硼替佐米、表柔比星、地塞米松、沙利度胺）、PAD 方案（硼替佐米、表柔比星、地塞米松）、PDT 方案（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺）、PCD 方案（硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松）、PCDT 方案（硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松、沙利度胺）和PD 方案（硼替佐米、地塞米松）。化療的療程數在1 ～9 個療程不等，年輕患者按照標準劑量，老年患者蒽環類藥物減量或不用，部分患者進行了序慣自體移植治療。療效評估依據國際骨髓瘤工作組（IMWG）2016年版療效標準［7］。

1.5 生存隨訪本研究對所有患者進行多次隨訪，主要隨訪方式包括門診復診、入院治療和電話隨訪。院外死亡患者通過聯系患者親屬，以掌握準確信息；對于隨訪失敗、未隨訪到的患者，以末次隨訪時間為準。隨訪截止至2018年4月28 日，中位隨訪時間36.6（1.0 ～87.0）個月。

1.6 統計學方法應用SPSS 22.0 統計軟件處理，生存分析采用Kaplan-Meier 曲線，采用Log-rank 檢驗進行單因素分析和不同分期的生存率比較，并用COX 回歸模型對單因素分析中有統計學意義的指標進行多因素分析。統計結果符合正態分布數據用均數± 標準差表示，不符合正態分布的數據用中位數（最小值～最大值）表示，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征157 例初治MM 患者中位年齡58（36 ～78）歲，其中男79 例（50.3%），女78 例（49.7%）。起病時各項指標中位數：Hb 81（39 ～147）g/L，PLT 168（20 ～736）×109/L，GLB 56.3（16.9～133.4）g/L，ALB 33.2（14.7 ～50.3）g/L，Cr 108.0（43.2 ～1650.0）μmol/L，血鈣2.26（1.59 ～4.29）mmol/L，CRP 4.45（0.17 ～104.0）g/L，LDH 164（76.4 ～856.0）U/L，β2-MG 7.8（1.66 ～22.4）mg/L，骨髓漿細胞比例33.0%（1.0% ～89.6%）。各指標、年齡、FISH 結果及治療結果的例數及所占比例。見表1。

表1 MM 患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients with multiple

2.2 生存期157 例患者估計中位生存期（OS）46.0 個月，估計中位無進展生存期（PFS）44.0 個月，3年估計OS 率63.7%，3年估計PFS 率53.5%。

2.3 單因素分析單因素分析結果顯示，血紅蛋白、血小板計數、血肌酐、LDH、β2-MG、血鈣、FISH高危遺傳學異常、ISS-分期、R-ISS 分期與MM 患者的預后相關（P＜0.05），而性別、年齡、總球蛋白、白蛋白、C-反應蛋白、DS 分期對預后無明顯影響（P＞0.05）。見表2、4。

2.4 多因素分析將單因素分析中具有統計學差異的影響因素納入COX 回歸模型進行多因素分析，見表3。結果顯示，初治時血鈣≥2.6 mmol/L 是影響MM 患者OS 的獨立不良預后因素（HR =3.585，P=0.022）。初治時LDH ≥230 U/L 是影響MM 患者PFS 的獨立不良預后因素（HR=2.016，P=0.022）。FISH 高危遺傳學異常是同時影響MM患者OS 及PFS 的獨立不良預后因素，P 值分別為0.006、0.001，HR 分別為2.830、3.012。

2.5 不同分期法的生存期和生存率比較157 例MM 患者DS 分期法、ISS 分期法和R-ISS 分期法的生存期和生存率比較，結果見表4。DS 分期中，Ⅰ期與Ⅱ期、Ⅱ期與Ⅲ期、Ⅰ期與Ⅲ期生存期差異無統計學意義（P 值分別為0.908，0.065，0.246）見圖1。ISS 分期中，Ⅰ期與Ⅲ期、Ⅱ期與Ⅲ期生存期差異有統計學意義（P=0.009，0.039），而Ⅰ期與Ⅱ期生存期差異無統計學意義（P=0.543），見圖2。R-ISS 分期中，Ⅰ期與Ⅱ期、Ⅱ期與Ⅲ期、Ⅰ期與Ⅲ期生存期差異有統計學意義（P＜0.001，P = 0.027，P＜0.001），見圖3、表4。

3 討論

MM 的預后因素主要包括腫瘤因素、患者相關因素和治療方式及對治療的反應3 個方面［8］。筆者對157 例接受以硼替佐米為基礎方案治療的初治MM 患者與上述3 個方面相關的15 項臨床和實驗室指標進行單因素和多因素分析。單因素分析結果顯示血紅蛋白、血小板計數、血肌酐、LDH、β2-MG、血鈣、FISH 高危遺傳學異常、ISS-分期、R-ISS分期與MM 患者的預后相關，主要結果與文獻基本一致［9］。多因素分析顯示LDH ≥230 U/L 是影響MM 患者獨立不良預后因素，主要影響患者的PFS，與CHIM 等報道LDH 是MM 患者的獨立于ISS的不良預后因素相符［10］。血鈣≥2.6 mmol/L 是影響MM 患者OS 的獨立不良預后因素，而性別、年齡、總球蛋白、白蛋白、C-反應蛋白、DS 分期對預后無明顯影響。以往的研究以30%為界值單因素分析得出骨髓漿細胞比例與預后相關［11］，參考最新診斷標準以單克隆漿細胞10%為界值分析得出骨髓漿細胞比例與預后無明顯相關，提示對骨髓漿細胞比例低于10%這部分患者，不宜以骨髓漿細胞比例來預測預后。

表2 單因素分析影響MM 患者預后的因素Tab.2 Univariate analysis of prognosis factors in patients with multiple myeloma

表3 多因素分析影響MM 患者預后的因素Tab.3 Multivariate analysis of prognostic factors in patients with multiple myeloma

表4 MM 患者不同分期法生存期、生存率比較Tab.4 Survival time and survival rate of multiple myeloma patients in different staging system

隨著現代檢測技術的發展和應用，遺傳學改變對MM 預后判斷尤顯重要。目前常用的檢測方法有熒光原位雜交（FISH）、基因表達譜（GEP）和G 顯帶分析，其中FISH 作為標準檢測方法［12］已在筆者的工作中常規開展。2016年國際骨髓瘤工作組（IMWG）共識更新了高危細胞遺傳學異常的定義，新增t（14；20）、1q21 擴增和非超二倍體［3］。1q21 擴增是MM 常見細胞遺傳學異常，在本研究的157 例初治MM 患者中發生率為32.5%，與國外研究報道（30%～40%）［13］相近，低于國內報道（48.9%～51.1%）［14］。多因素分析顯示，FISH 高危遺傳學異常是影響MM 患者獨立不良預后因素，有高危遺傳學異常的MM 患者的OS 和PFS 時間明顯低于無高危遺傳學異常者，提示以硼替佐米為基礎的治療方案目前仍難以改善高危遺傳學異常相關的預后。生存率比較結果顯示，R-ISS 各期的生存率均有顯著性差異。R-ISS 分期法將ISS III 期中伴有LDH 升高或高危遺傳學異常，預后更差的一部分患者歸入R-ISS III 期，將ISS I 期患者中伴有LDH 升高或高危遺傳學異常，預后較差者歸入R-ISS II 期，將真正預后好的患者與預后差的患者更好地區分出來。因此更有利于指導臨床決策。

圖1 DS 分期生存曲線 圖2 ISS 分期生存曲線 圖3 R-ISS 分期生存曲線Fig.1 Survival curves of MM patients in DS staging system Fig.2 Survival curves of MM patients in ISS staging system Fig.3 Survival curves of MM patients in R-ISS staging system

MM 在生物學和臨床上都具有明顯的異質性，診斷技術的發展給臨床工作者帶來了新的認識。腫瘤因素中，反映腫瘤生物學特征的有細胞遺傳學特征、LDH、漿細胞增生程度、髓外浸潤和血行播散，DS 分期主要反映腫瘤負荷與臨床進展，R-ISS分期主要用于預后判斷。MM 危險分層主要有國際骨髓瘤工作組（IMWG）危險分層系統和美國梅奧（Mayo）骨髓瘤分層及風險調適治療（mSMART）分層系統兩大體系，兩種系統均以遺傳學改變為基礎，結合疾病分期和臨床生化指標［15-16］。第23 屆EHA 會議基于ISS 分期和二代基因測序結果，提出了雙重打擊骨髓瘤的概念。WALKER 等［4］基于全基因組分析和ISS 分期，將患者進行了新的預后分組，其中雙重打擊骨髓瘤組患者預后較差，中位生存期僅為20.7個月。國內李娟教授團隊［17］也在探索適合我國的預后評價體系。本研究結合FISH 結果和ISS 分期定義了簡易的“雙打擊骨髓瘤”患者，與1q21擴增患者均為高危遺傳學異常患者中的亞組，初步分析顯示這2 組患者預后較差。隨著二代測序技術的逐漸開展，雙重打擊骨髓瘤患者的臨床特征需要筆者在今后的工作中繼續觀察和積累數據。

影響MM 患者生存預后的因素是多方面的，其他預后因素如二代基因測序聯合PET/CT 檢測的MRD、乙肝病毒感染、血清游離輕鏈、免疫表型CD56 表達、合并13 號染色體異常等［18-19］，未納入本研究分析，應在今后的工作中進一步探討。伴高危遺傳學異常的MM 患者預后極差，以硼替佐米為基礎方案難以改善這部分患者的預后，應考慮更加積極的治療方案，包括聯合應用新型蛋白酶體抑制劑、新型免疫調節劑、CD138單抗和造血干細胞移植（ASCT），并注重移植后的維持治療［20］。