腦血管病患者腦微出血的危險因素分析

舒俊龍，黃一寧，李凡，孫葳

腦微出血是腦小血管病的特征性影像學表現，目前認為其與癥狀性腦出血、認知障礙的發生存在重要聯系［1-2］。來自無癥狀的社區人群流行病學調查顯示，在65歲以上的老年人群中，腦微出血的檢出率為3.8%～15.3%［3-5］，其比例隨著年齡的增加逐漸升高，而在腦血管病人群中，這種比例則更為明顯，為15%～80%［6］。然而，關于腦微出血出現的具體原因和發生機制，目前研究并未有明確的結論。研究其危險因素的構成，將有助于其臨床檢出及發生機制的探索。

本研究意義：

本研究通過選擇臨床中常見的腦血管病人群為研究對象，分析一些常見血管危險因素和影像學指標對腦微出血檢出的影響，證實腦出血、肥胖、重度白質病變尤其是基底核區白質病變是重要的預測指標。這一發現一方面將有助于更進一步的腦微出血發生機制研究，另一方面也有利于指導臨床工作者有針對性地選取患者進行腦微出血篩查，評估未來發生癥狀性腦出血或認知障礙的風險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性篩選于2009年1月—2014年2月在北京大學第一醫院神經內科住院就診的腦血管病患者。納入標準：（1）根據國際疾病分類（ICD-10），出院診斷歸屬于腦血管病，如短暫性腦缺血發作、腦梗死、腦出血、血管性癡呆等；（2）具備住院同期相關的顱腦MRI平掃的影像資料，MR序列要求至少包含T2/T2-液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、T2*梯度回波序列（GRE）/磁敏感加權成像（SWI）等序列。排除標準為其他診斷中存在如炎性脫髓鞘疾病、顱內腫瘤、腦白質營養不良等可出現腦部影像學改變的非血管性疾病。共200例患者納入研究，其中短暫性腦缺血發作/腦梗死患者138例，腦出血患者43例，其他腦血管病患者19例。本研究經北京大學第一醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床信息 所有入選患者的臨床信息包括性別、年齡、臨床診斷、相關血管危險因素及抗血栓藥物使用史等被記錄。其中，血管危險因素包括：高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、高同型半胱氨酸血癥、腎功能不全、吸煙（連續或累積吸煙6個月或以上）、肥胖（體質指數≥30 kg/m2）、腦血管病家族史等。1.3 血管條件評價 通過入院后相關顱內外腦血管檢查結果資料（頸部血管彩超、經顱多普勒、磁共振血管成像/CT血管造影、數字減影血管造影等），顱內外腦血管的動脈粥樣硬化及狹窄情況被搜集。定義1種或多種檢查手段發現的血管狹窄程度≥50%為中-重度狹窄，＜50%為無或輕度狹窄。

1.4 影像分析 研究者在Radiant Dicom Viewer軟件上對所有患者原始DICOM格式MR圖像進行閱片和分析。采用年齡相關白質改變（ARWMC）評分量表［7］和腦微出血解剖評分量表（MARS）［8］，分別記錄雙側皮質下區域（額區、頂枕區、顳區）、基底核區及幕下等區域的白質病變和腦微出血嚴重程度。其中，白質病變進行等級評分，針對皮質下各區域和幕下區域，無病灶、局部散在病灶、病灶初步融合和病灶彌漫分別計為0、1、2、3分，而針對基底核區，無病灶、1個局部病灶（≥5 mm）、1個以上局部病灶及融合病灶依次計為0、1、2、3分。腦微出血則記錄各區域存在的數目。此外，為了減少評估者主觀意向帶來的調查者偏倚，評估者在進行評分時對患者臨床信息并不知情，其分別于不同時段對同一患者的白質高信號和腦微出血進行分別評分。

根據結果分布情況，以中位數為分界點，對白質高信號和腦微出血的嚴重程度做出了分類，定義白質高信號評分≥7分為重度白質病變，腦微出血總數≥5個為重度微出血。同時，在皮質下區域，白質高信號評分≥5分為重度皮質下白質病變，基底核區白質高信號評分≥3分為重度基底核白質病變。不同程度的皮質下、基底核、幕下白質病變及腦微出血影像見圖1。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；采用單因素及多因素Logistic回歸分析影響腦微出血的因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

圖1 不同嚴重程度的白質病變及腦微出血Figure 1 White matter lesions and CMBs of different severity

2.1 臨床特點 200例患者中，男136例（68.0%），女64例（32.0%）；平均年齡（65.0±12.6）歲；高血壓172例（86.0%），糖尿病66例（33.0%），高脂血癥100例（50.0%），冠心病32例（16.0%），心房顫動29例（14.5%），高同型半胱氨酸血癥60例（30.0%），腎功能不全23例（11.5%），吸煙81例（40.5%），肥胖19例（9.5%），腦血管病家族史58例（29.0%）；抗血栓藥物未使用46例（23.0%），使用抗血小板藥138例（69.0%），使用抗凝藥16例（8.0%）；中-重度狹窄73例（36.5%），無或輕度狹窄127例（63.5%）；重度白質病變75例（37.5%），重度皮質下白質病變73例（36.5%），重度基底核白質病變44例（22.0%），幕下白質病變38例（18.0%）；71例（35.5%）存在腦微出血，其中1～2個病灶35例（17.5%），3～4個病灶8例（4.0%），≥5個病灶28例（14.0%）。

2.2 有無腦微出血患者的臨床特點比較 有無腦微出血患者男性所占比例、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、高同型半胱氨酸血癥、腎功能不全、吸煙、腦血管病家族史、抗血小板藥使用、中-重度狹窄所占比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；有無腦微出血患者臨床診斷、心房顫動、肥胖、未使用抗血栓藥物、抗凝藥使用、重度白質病變、重度皮質下白質病變、重度基底核白質病變、幕下白質病變所占比例比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 單因素Logistic回歸分析 以是否有腦微出血為因變量（賦值：有=1，無=0），根據文獻報道腦微出血常見危險因素［9］和本次研究人群分布特點，選擇性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：＞65歲=1，≤65歲=0）、腦出血（賦值：有=1，無=0）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、肥胖（賦值：有=1，無=0）、腦血管病家族史（賦值：有=1，無=0）、中-重度狹窄（賦值：有=1，無=0）、重度白質病變（賦值：有=1，無=0）、重度皮質下白質病變（賦值：有=1，無=0）、重度基底核白質病變（賦值：有=1，無=0）、幕下白質病變（賦值：有=1，無=0）為自變量，逐次行單因素二元Logistic回歸分析。結果顯示，腦出血、肥胖、重度白質病變、重度皮質下白質病變、重度基底核白質病變、幕下白質病變與腦微出血有關（P＜0.05，見表2）。

2.4 相關性分析 繪制基底核白質病變和皮質下白質病變嚴重程度與腦微出血檢出的累積條形圖（見圖2）。Pearson相關性分析結果顯示，基底核白質病變、皮質下白質病變嚴重程度與腦微出血計數呈正相關（r=0.485、0.338，P＜0.001）。

2.5 多因素Logistic回歸分析 以是否有腦微出血為因變量（賦值：有=1，無=0），根據單因素分析結果，以腦出血（賦值：有=1，無=0）、肥胖（賦值：有=1，無=0）、重度皮質下白質病變（賦值：有=1，無=0）、重度基底核白質病變（賦值：有=1，無=0）、幕下白質病變（賦值：有=1，無=0）為自變量，使用后退法進行多因素Logistic回歸分析。結果提示，腦出血、肥胖、重度皮質下白質病變、重度基底核白質病變是腦血管病患者腦微出血的獨立危險因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

圖2 白質病變嚴重程度與腦微出血分布的累計條形圖Figure 2 Stacked bar graphs for distribution of CMBs and white matter lesions in patients with cerebrovascular diseases

越來越多的研究結果表明，腦微出血的檢出常提示更加嚴重的腦小血管病變，同時也意味著不良的臨床預后，如腦出血的高發、癡呆、日常行動能力下降等，對臨床治療方案選擇的影響也日益凸顯［10-11］。臨床共識也提議應當將T2*GRE/SWI序列納入到常規的腦血管病MR檢查序列［12］。然而，出于時間、人力成本等多方面的原因，當前我國大部分的醫療機構仍然并不能在MR檢查中實現常規包含這些序列，有針對性地選擇性掃描仍是常態。在這一前提下，通過簡單易得的臨床和影像資料篩選出腦微出血的高危患者，進而進行有目的性的甄別，具有很強的現實臨床意義。與既往社區人群腦微出血的危險因素研究不同，本研究重點主要放在腦血管病患者中。因而一些廣為人知的腦微出血的危險因素，如年齡、高血壓等［4］，在結果分析中并未顯示出明顯的差異。使得本結論將有助于在本就高危的人群（如高血壓患者）中進行更進一步的腦微出血預警。分析結果表明，腦出血、肥胖、重度白質病變是腦血管病患者并發腦微出血的獨立危險因素。提示在臨床工作中對于合并一項或多項因素的患者，應當注重腦微出血評估，必要時應適當地調整治療方案。

表2 腦血管病患者中腦微出血影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for CMBs in patients with cerebrovascular diseases

表3 腦血管病患者腦微出血影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CMBs in patients with cerebrovascular diseases

其次，相較于總體白質病變程度或其他部位白質病變程度而言，重度基底核白質病變是一個更好地預測腦微出血的指標，這是首次在本研究中被提及的觀點。與既往研究中用到的深部白質高信號（DWMH）與腦室周圍高信號（PVH）［9］不同，這一概念區域性更強，在臨床應用中也更具指導性。本研究結果顯示，對于皮質下白質病變極重的患者（ARWMC評分＞8分），有30%～40%的個體找不到腦微出血的存在，而對基底核白質病變極重的患者（ARWMC評分5～6分），則僅有10%的個體無腦微出血的發現。那么，是什么原因導致了這一結果？文獻表明，基底核部位的小血管與皮質下半卵圓中心中的小血管在解剖結構上存在一定差異［13］。兩個部位的小血管均由微動脈（直徑＜300 μm）與毛細血管（直徑6～8 μm）組成。毛細血管內皮細胞間擁有比微動脈更為致密的緊密連接，使得微動脈水平血-腦脊液屏障更易破壞而導致白質改變。同時，基底核部位的微動脈有兩層軟腦膜包裹，而進入皮質下深部白質的微動脈則僅有1層，使得基底核微動脈周邊組織較皮質下穿支動脈周邊組織更少受到血管病變影響。故而認為，基底核部位的白質病變可能代表著更嚴重的微動脈受累，因而更易合并腦微出血的出現。

不足的是，本研究僅是單中心回顧性研究，盡管數據統計結果提示出明顯的相關性，但這些危險因素對于腦微出血的提示意義將更多地依賴于未來前瞻性隊列研究的驗證。同時，本研究人群更多集中于高血壓相關腦血管病，對于其他常合并腦微出血的腦血管病如腦淀粉樣血管病涉及較少，因而在結論的推廣上可能也將受到一定的限制。

綜上所述，本研究發現，在腦血管病患者中，腦出血、肥胖、重度白質病變是腦微出血的獨立危險因素；同時，相較于皮質下白質病變，重度基底核白質病變是更好的腦微出血預測指標。

作者貢獻：舒俊龍進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據整理，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文；舒俊龍、李凡進行數據收集；黃一寧、孫葳進行論文的修訂；孫葳負責文章的質量控制及審校；黃一寧對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。