質子泵抑制劑與癡呆或阿爾茨海默病發病風險相關性的Meta分析

喻思思，羅拯，李苗苗，鐘清玲*

癡呆是一種慢性、進行性、多因素綜合征，其主要特征是患者認知功能衰退和獨立生活能力下降，是老年人失去生活自理能力的主要原因［1］。阿爾茨海默病（AD）是造成癡呆最常見的原因，占整個癡呆的50%～80%［2］。調查顯示，2012年老年癡呆患者的數量為3 560萬人，預計到2030年這一數字將翻一番［3］。目前，癡呆及AD的發病機制尚不明確，研究指出，質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）的服用可能是引起老年人癡呆或AD發病的獨立危險因素之一［4-6］。PPI是一種廣泛用于治療胃食管反流和消化性潰瘍等疾病的藥物，約30年前在美國首次作為處方藥問世［7］。因其不良反應較少，方便易得而得到廣泛應用［8］。近年來，大量研究指出，PPI的服用可能與老年人癡呆或AD發病風險的發生有關，但結果尚不統一。對于PPI的服用是否為癡呆及AD發病的獨立危險因素依然存在疑問，國內關于兩者的相關性研究報道也較少見。為此，本研究通過對PPI與癡呆或AD相關的前瞻性隊列研究及病例對照研究資料進行Meta分析，探討PPI的服用是否是引起老年人癡呆或AD發病的獨立危險因素，為臨床用藥決策做出參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library英文數據庫。以主題詞和自由詞結合的檢索方式進行檢索，檢索詞為：“proton pump inhibitors”“proton pump”“PPI”“PPIs”“lansoprazole”“dexlansoprazole”“kapidex”“prevacid”“omeprazole”“esomeprazole”“nexium”“prilosec”“pantoprazole”“protonix”“rabeprazole”“Aciphex”“dexrabeprazole”“pariet”“dementia”“Alzheimer disease”“vascular dementia”“cognitive decline”“cognitive impairment”等。檢索時間從建庫至2018年2月，手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：研究設計為前瞻性隊列研究或病例對照研究。（2）研究對象：隊列研究為研究開始時服用PPI且無癡呆或AD的老年人，年齡＞55歲；病例對照研究中暴露組為發生癡呆或AD的老年人，對照組為未發生癡呆或AD的老年人，年齡＞80歲。（3）暴露因素：服用PPI。（4）結局指標：癡呆或AD的發病情況。

1.2.2 排除標準 （1）原始文獻為綜述、二次文獻、個案報道等；（2）重復報道或報道信息不全無法利用的文獻；（3）同一隊列不同觀察時間點上的報道僅納入最新最詳細的研究報道。

1.3 資料與數據提取 由兩名研究者根據文獻納入與排除標準獨立篩選文獻及數據資料提取并交叉核對。若篩選過程出現異議，由第3名研究者與前兩名研究者進行討論，對數據資料提取過程中的異議做出裁決。提取信息包括第一作者、發表年份、研究年限、地區、研究類型、樣本量、年齡、調整因素、隨訪時間等。

1.4 質量評價 根據Cochrane非隨機研究方法工作組的推薦，由兩名研究者使用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）［9］獨立評估納入研究的質量。該量表主要用于隊列研究和病例對照研究的質量評價，包括暴露選擇（4分）、可比性（2分）、隨訪及結局指標評價（3分），總分9分，≥7分被評為高質量文獻。

1.5 統計學方法 使用Review Manager 5.3軟件及STATA 12.0軟件進行數據分析。將相對危險度（RR）作為計算合并效應的指標，風險比（HR）直接被視為RR。各研究間異質性檢驗采用Q檢驗與I2值，0≤I2＜25%表示無統計學異質性，25%≤I2≤50%表示低異質性，50%＜I2≤75%表示中等異質性，I2＞75%表示高度異質性，各研究間無統計學異質性采用固定效應模型進行Meta分析；各研究間有統計學異質性分析異質性產生原因，如無臨床異質性則采用隨機效應模型進行Meta分析；采用Begg's和Egger's檢驗進行發表偏倚檢驗，采用敏感性分析探討異質性來源及檢驗整個研究的穩定性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略初步檢索文獻1 583篇，其中PubMed 249篇、EMBase 1 315篇、Cochrane Library 19篇。去除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要、全文后，根據文獻納入與排除標準，最終納入9篇文獻［5-6，10-16］進行Meta分析，共622 793例患者。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究基本特征見表1。

2.2 文獻質量評價 納入9篇文獻NOS評分為7～9分，均為高質量文獻（見表1）。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Literature screening flow chart

圖2 PPI與癡呆發病風險的關系的森林圖Figure 2 Forest plot of the association between PPI use and risk of dementia

2.3.1 PPI與癡呆發病風險的關系 7篇文獻［5-6，10-13，16］評估PPI與癡呆發病風險之間的關系。各研究間有高度異質性（I2=97.9%，P＜0.000 1），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，PPI與癡呆發病風險無相關性〔RR=1.17，95%CI（0.89，1.55），P=0.26，見圖2〕。

2.3.2 PPI與 AD 發病風險的關系 5篇文獻［5，10，13-15］評估PPI與AD發病風險之間的關系。各研究間有高度異質性（I2=86.6%，P＜0.000 1），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，PPI與AD發病風險無相關性〔RR=0.94，95%CI（0.89，1.00），P=0.06，見圖3〕。

2.4 發表偏倚 采用Begg's和Egger's檢驗對關于PPI與癡呆發病風險的文獻進行發表偏倚檢驗，P＞0.05，提示不存在發表偏倚（見圖4）。

2.5 敏感性分析 因研究間異質性較高，故進行敏感性分析，使用STATA 12.0軟件將納入研究逐個剔除后發現，排除GOMM等［6］、JUNTUNEN等［14］、TAIPALE等［15］3篇文獻后，RR值依次變為0.95〔95%CI（0.91，1.00）〕、1.10〔95%CI（0.90，1.33）〕、1.08〔95%CI（0.87，1.35）〕，剔除其余研究對總的結果沒有影響（見圖5）。

3 討論

圖3 PPI與AD發病風險之間的關系的森林圖Figure 3 Forest plot of the association between PPI use and risk of Alzheimer's disease

表1 納入研究基本信息及文獻質量評價Table 1 Information and quality of studies included

圖4 發表偏倚圖Figure 4 Funnel plot of included studies

圖5 敏感性分析Figure 5 Sensitivity plots for all included studies

既往關于PPI與癡呆發病風險關系的研究結果并不一致。本研究納入9篇文獻，其中7篇為隊列研究、2篇為病例對照研究，進行PPI與癡呆或AD發病風險關系的探討。Meta分析結果顯示，PPI與癡呆或AD發病風險無相關性。該結果與最近的1篇薈萃分析［17］相似，該研究指出PPI服用者癡呆發病風險有所增加，但無統計學差異。本研究結果與以下研究結果不同，GOMM等［6］對德國73 679名75歲以上基線無癡呆人群進行的一項前瞻性隊列研究顯示，PPI服用人群癡呆發病率明顯升高；HAENISCH等［5］在75歲以上初級護理患者中服用PPI，結果表明其癡呆發病風險顯著增加。然而，部分醫療保健數據庫的相關性研究，如韓國醫療保健數據庫［18］和國家老年癡呆癥協調中心（NACC）數據庫等研究結果［13］均不支持PPI引起癡呆發病風險增加的結論。TAIPALE等［15］在芬蘭全國范圍內進行的嵌套病例對照研究中甚至評估了暴露與結果之間滯后窗的影響，亦未發現PPI與AD發病風險有臨床意義上的關聯性。此外，BOOKER等［16］對患者進行10年隨訪的病例對照研究發現，服用PPI甚至會降低癡呆發病風險。

盡管目前研究顯示PPI與癡呆或AD發病風險的關系未明，但依然存在服用PPI可能會導致癡呆或AD的發生機制：首先，研究表明PPI可能影響腦中淀粉樣蛋白（Ab）的代謝，這是AD的病理標志之一［19］。證據指出，PPI可以穿過血-腦脊液屏障，增強大腦中的Ab水平，并降低其降解能力［20-21］。而Ab肽在中樞神經系統中的沉淀可以增加癡呆發病率［22］。其次，PPI引起癡呆或AD的另一種機制可能與維生素B12缺乏有關。維生素B12具有維護神經系統健康的重要功能，多項研究指出，維生素B12降低引起的同型半胱氨酸水平升高是導致認知功能下降和老年癡呆的風險之一［23-24］。PASINA等［25］也指出缺乏維生素B12對認知功能有負面影響。長期服用PPI會降低胃酸水平，導致維生素B12吸收不良［26］。此外，胃酸減少會增加小腸液的pH值，導致細菌過度生長和維生素B12攝取障礙，進一步加重維生素B12的缺乏［27］。

本次Meta分析所納入的研究為前瞻性隊列研究和病例對照研究，研究均為高質量文獻且樣本量較大。納入文獻除HERGHELEGIU等［11］控制了3項混雜因子，其余研究均控制了6項及以上混雜因素，故混雜因素對研究結果影響較小，所得結論可靠性較高。敏感性分析顯示，除了3項研究對總的結果略微有影響，其余單個研究對總結果影響不大，整個研究的穩定性較好。本研究同時也存在局限性：首先，關于PPI與癡呆或AD發病風險相關性的研究數量相對有限，可能對結果產生影響；其次，各研究間存在著較高的異質性，可能是由于PPI和癡呆或AD評估方法、研究類型、研究人群、隨訪時間和調整混雜變量等因素不同造成。最后，研究未檢索中文數據庫及其他外文數據庫，可能存在檢索不全造成結果不準確。

綜上所述，本研究Meta分析結果表明，PPI與癡呆或AD發病風險無相關性，即服用PPI不會引起患者癡呆的發生。本研究可能為臨床用藥提供參考，但由于研究的局限性，該結論還需要進一步的科學研究來驗證。

作者貢獻：喻思思進行文章的構思與設計，數據整理，撰寫論文，對文章整體負責，監督管理；喻思思、羅拯進行研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋；喻思思、李苗苗進行數據收集；喻思思、羅拯、李苗苗進行統計學處理；李苗苗、鐘清玲進行論文的修訂；鐘清玲負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。