血清胰島素樣生長因子1及胰島素抵抗與2型糖尿病合并甲狀腺功能減退癥的相關性研究

閆園園，魏劍芬*，李世超，王寶鐲，趙艾蘋

近年來，人們經濟水平日益富裕、生活水平逐步提高，糖尿病發病率逐年升高，各種糖尿病并發癥隨之越來越多，如糖尿病周圍血管病變、糖尿病大血管病變等。近年來，2型糖尿病（T2DM）患者甲狀腺功能異常的發生率高于普通人群，其中以T2DM合并亞臨床甲狀腺功能減退癥最為多見。國外流行病學研究表明T2DM合并甲狀腺功能異常發生率為12.5%左右，且以T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者為主，而非糖尿病人群甲狀腺功能異常發生率為5.9%左右［1］；我國車立群等［2］通過對460例T2DM患者甲狀腺功能的篩查發現，甲狀腺功能異常者占26.96%，其中甲狀腺功能減退癥占20.21%，甲狀腺功能亢進癥占6.74%。MANCUSO等［3］研究發現，胰島素樣生長因子1（IGF-1）有48%的氨基酸序列與胰島素同源，因此具有與胰島素相似的降血糖作用，同時IGF-1與促甲狀腺激素（TSH）共同促進碘的攝取及有機化，因而具有刺激甲狀腺功能的作用。張秀梅等［4］研究表明，IGF-1基因缺失的動物會產生胰島素抵抗，人為給予低劑量的IGF-1，使循環系統中IGF-1水平升高，將明顯改善胰島素抵抗、氧化應激損傷等，血清IGF-1水平決定胰島素敏感性恢復的程度，這可能是IGF-1通過改變胰島素抵抗來維持糖耐量的補充機制。因此本研究探討T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者血清IGF-1及胰島素抵抗的差異，為預防及治療T2DM合并甲狀腺功能減退癥提供理論依據。

本研究意義：

本研究比較了胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平及胰島素抵抗程度在2型糖尿病（T2DM）合并甲狀腺功能減退癥與單純T2DM的區別，明確T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者血清IGF-1水平及胰島素抵抗程度及兩者的相關性，進而為T2DM合并甲狀腺功能減退癥診治提供重要臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：（1）T2DM診斷標準參照1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷及分型標準［5］（至少空腹8 h測靜脈血糖）：典型糖尿病癥狀（多尿、煩渴多飲和體質量減輕），且隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h 血糖≥11.1 mmol/L，無典型糖尿病癥狀者需復查確認；（2）甲狀腺功能減退癥診斷標準：TSH＞4.2 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）＜2.8 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）＜12.0 pmol/L。排除標準：（1）近3個月有嚴重心腦血管、肝、腎或合并其他嚴重原發性疾病及精神疾病患者；（2）近1個月有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂患者；（3）惡性腫瘤、妊娠、哺乳期患者；（4）存在感染致體溫升高患者。選取2017年8月—2018年5月華北理工大學附屬醫院內分泌科住院的T2DM患者100例，其中男44例，女56例；年齡17～76歲，平均年齡（52.6±14.3）歲；糖尿病病程1～26年。將T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者50例作為觀察組，單純T2DM患者50例作為對照組。研究對象均知情同意，本研究經華北理工大學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 入院當天詢問患者性別、年齡、糖尿病病程，測量身高、體質量，依據身高、體質量計算體質指數（BMI）。所有研究對象禁食12 h以上，于清晨抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，留取血清，采用自動生化檢測儀通過葡萄糖氧化酶法測定FPG、餐后2 h血糖（2 hPG），通過化學發光法檢測空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 hINS）、空腹C肽、餐后2 hC肽、IGF-1、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、TSH、FT3、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）；采用乳膠增強免疫抑制法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用自動生化檢測儀測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）。采用穩態模式評估法評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。上述生化指標的測定均由檢驗科專業人員進行質量控制。

1.3 統計學方法 采用Excel建立數據庫，采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（s）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗；IGF-1與各指標的相關性分析采用Pearson直線相關分析或Spearman秩相關分析；T2DM合并甲狀腺功能減退癥的影響因素分析采用非條件二分類Logisitic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 兩組年齡、FPG、2 hPG、FINS、2 hINS、空腹C肽、餐后2 hC肽、T3、T4、TPOAb比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組女性、糖尿病 病 程、BMI、TSH、TgAb、HbA1c、TG、TC、HDL、HOMA-IR高于對照組，IGF-1、FT3、FT4、LDL低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 IGF-1與各指標的相關性分析 IGF-1與2 hINS、空 腹 C肽、 餐 后 2 hC肽、T3、T4、TSH、FT3、FT4、TPOAb、HbA1c、TG、TC、LDL均無直線性相關（P＞0.05）；IGF-1與年齡、糖尿病病程、BMI、TgAb、HDL均呈負相關，與FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均呈正相關（P＜0.05，見表 2）。

2.3 T2DM合并甲狀腺功能減退癥的影響因素的非條件二分類Logistic回歸分析 以T2DM是否合并甲狀腺功能減退癥（賦值：是=1，否=0）為因變量，以性別（賦值：女 =1，男 =0）、糖尿病病程、BMI、IGF-1、TSH、TgAb、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、HOMA-IR為自變量，進行非條件二分類Logistic回歸分析，結果顯示，IGF-1、HOMA-IR是T2DM合并甲狀腺功能減退癥的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 T2DM合并甲狀腺功能減退癥的影響因素的非條件二分類Logistic回歸分析Table 3 Unconditional two-class Logistic regression analysis of influencial factors of T2DM with hypothyroidism

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

表2 IGF-1與各指標的相關性分析Table 2 Correlation analysis between IGF-1 and each index

3 討論

已有研究發現，糖尿病患者甲狀腺疾病發病率隨病程的延長而增加［6］。本研究結果顯示，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的糖尿病病程長于單純T2DM患者。美國糖尿病協會（ADA）建議，1型糖尿病（T1DM）患者甲狀腺自身免疫性疾病發病率高，必須每年篩查甲狀腺疾病，而對于T2DM患者，則建議對成年人進行甲狀腺功能及甲狀腺彩超的頻繁檢查（1次/5年），至少35 年［7］。

甲狀腺功能減退癥會改變糖尿病患者的血糖和糖尿病前期的血脂特征，并將加劇糖尿病的病程［8］，影響血糖總體控制效果。本研究結果顯示，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的HbA1c高于單純T2DM患者。T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者服用葡萄糖后，經胃腸緩慢吸收，延緩葡萄糖的利用，久而久之形成胰島素抵抗增加，血糖控制更差。本研究也發現，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的TG、TC、HDL均高于單純糖尿病患者。BARMPARI等［9］的研究也證實了這一點，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者具有較高的TC和HDL水平，并且其經過4～6周左甲狀腺素替代治療后，血脂水平得到改善。

本研究結果顯示，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者TgAb高于單純T2DM患者，而且血清IGF-1與TgAb呈負相關，即TgAb越高，血清IGF-1水平越低，故T2DM患者合并甲狀腺功能減退癥可能與自身免疫有關。BARMPARI等［9］在1 015例糖尿病甲狀腺功能正常患者中發現，T2DM患者甲狀腺功能減退癥患病率高于T1DM，此前，T2DM患者合并甲狀腺功能減退癥的病因不明，而BARMPARI等［9］將T2DM患者合并甲狀腺功能減退癥的原因歸結于自身免疫性和T1DM，本研究結果與之一致。ADA建議定期檢測糖尿病患者的甲狀腺激素，對甲狀腺的診斷及治療尤為重要，甲狀腺功能減退癥是糖尿病患者前期的重要危險因素［7］。

本研究結果顯示，IGF-1與FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均呈正相關，說明血清IGF-1與胰島素抵抗和高糖毒性密切相關。CHO等［10］研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血糖控制欠佳是因為出現了胰島素抵抗，而且亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的胰島素抵抗比甲狀腺功能減退癥患者更明顯。國內裴薇等［11］發現糖尿病患者機體處于高血糖狀態時，甲狀腺濾泡細胞能量利用障礙，致碘泵功能障礙，因此糖尿病的高血糖狀態對甲狀腺功能有直接影響。

綜上所述，T2DM合并甲狀腺功能減退癥患者的血清IGF-1水平低、胰島素抵抗加重，IGF-1是T2DM合并甲狀腺功能減退癥發病的獨立相關因素。故臨床上對于低水平IGF-1、嚴重胰島素抵抗的T2DM患者應足夠重視，定期檢查甲狀腺功能及甲狀腺彩超。隨著近年來分子生物學的發展，尤其是人類基因子計劃的最終完成，有望提出以IGF-1為新靶點治療T2DM合并甲狀腺功能減退癥，但其療效評價尚待深入研究。由于本研究樣本量有限，尚需進一步擴大樣本量，進行前瞻性研究。

作者貢獻：閆園園、魏劍芬進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；閆園園、李世超、王寶鐲、趙艾蘋進行數據收集；閆園園、李世超、王寶鐲進行數據整理；閆園園、李世超進行統計學處理；閆園園撰寫論文。

本文無利益沖突。