復方萬年青膠囊治療晚期膽囊癌mFOLFOX6方案化療所致不良反應臨床研究*

巨 星,巨新民,張宏利,嚴亢亢,張 雅

1.西安市中心醫院(西安 710004)；2.陜西省咸陽市永壽縣人民醫院普外科 (咸陽 713400)

膽囊癌是臨床最常見的肝膽系統惡性腫瘤之一，其惡性程度高，病情隱匿性強且治療難度大，對患者的生命健康造成嚴重威脅[1-3]。mFOLFOX6方案(5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)化療是該部分不可切除的晚期膽囊癌患者的常見治療方法，在延長患者生存時間、提高治療效果等方面均具有重要意義[4]。但是由于化療藥物不良反應較大，且部分患者體質較弱，不僅降低了患者的生活質量，還可導致患者因無法耐受化療而停止治療，嚴重影響化療效果[5]。為此，本課題組采用復方萬年青膠囊治療晚期膽囊癌患者mFOLFOX6方案化療所致不良反應，期望對臨床應用提供一定的依據，現報道如下。

資料與方法

1 一般資料 將2012年12月至2017年10月于西安市中心醫院腫瘤科收治的186例初治晚期膽囊癌患者納入本研究，采用隨機數字表法將其分為觀察組及對照組，每組均93例。觀察組男性45例，女性48例;平均年齡(62.5±4.7)歲；平均病程(1.2±0.3)年;TNM分期:I期36例，II期27例，III期30例。對照組男性46例，女性47例；平均年齡(65.1±3.6)歲；平均病程(1.3±0.9)年；TNM分期:I期31例，II期29例，III期33例。兩組患者 一般情況及性別比例，平均KPS評分，平均年齡，疾病分期，基礎疾病，原發病灶病理類型均基本一致(P>0.05)。

西醫診斷標準：根據何浪等人的相關研究中的標準[6]，并結合影像學及病理學檢查結果對患者進行診斷，具體診斷標準如下：①CT檢查可顯示腔內存在位置及形態固定的腫塊，膽囊壁不均勻增厚，還可清晰的顯示出腫瘤豐富的血供；②超聲聲像圖顯示腔內存在位置固定的且不伴聲影的回聲團塊，膽囊壁呈現不規則增厚；③病理切片結果顯示病灶樣本為癌癥細胞。

中醫診斷標準：根據劉立業等人的相關研究中的標準[7]，診斷為熱毒內陷型膽囊癌的患者，具體診斷標準如下：右上腹出現持續性脹滿，瘢塊，灼痛，疼痛拒按，并伴有神昏譫語，煩躁抽搐，口渴喜飲，黃疸，高熱，肢冷，大便燥結，小便短黃，舌質紅降或暗紅，苔黃干燥或灰黑，脈弦數、滑數或沉細。

納入標準：①根據上述中西醫診斷標準，確診為熱毒內陷型膽囊癌的患者；②年齡在18～80歲之間，KPS評分≥70分且預計生存時間大于3個月的患者；③患者均無法接受手術治療，且需進行mFOLFOX6方案化療；④均由我院倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①排除嚴重精神病、抑郁癥、其他類型惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病及肝腎疾病；②排除同時患有其他膽囊疾病；③排除腫瘤轉移灶；④排除化療禁忌癥。

2 治療方法 兩組患者入院時均接受常規檢查，其中包括血常規、尿常規、心電圖、肝腎功能及糞常規檢查等。

2.1 對照組：均采用mFOLFOX6方案(5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)治療：注射用奧沙利鉑(國藥準字H20103184)85 mg/m2靜脈滴注3 h(第1天)；注射用5-氟尿嘧啶(國藥準字H20057995)2800 mg/m2持續泵點46 h(第1天)；注射用亞葉酸鈣(國藥準字H20040612)400 mg/m2靜脈滴注(第1天)，2周/周期，共治療4個周期(總治療時間為8周)。

2.2 觀察組：在對照組mFOLFOX6方案化療基礎上另口服給予復方萬年青膠囊(國藥準字B20020717；規格：0.4g/粒)，3粒/次，3次/d，治療時間與化療時間一致，對照組同時口服給予安慰劑。

3 觀察指標 治療期間，采用世界衛生組織制定標準[8]評價對兩組患者的各類毒副反應進行密切觀察，主要包括食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞降低、血紅蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜損傷及肝功能異常等。其中食欲下降分級：完全喪失食欲，且無法進食記作Ⅳ級；食欲嚴重下降，且僅進食流質記作Ⅲ級；進食多以半流質為主記作Ⅱ級；食欲稍有降低記作Ⅰ級；食欲正常記作0級。惡心嘔吐分級：嚴重惡心嘔吐，難以控制記作Ⅵ級；惡心嘔吐，需進行治療記作Ⅵ級；短暫性輕度惡心嘔吐，可自行控制記作Ⅱ級；惡心噯氣記作Ⅰ級；無惡心嘔吐記作0級。腹瀉分級：血性腹瀉記作Ⅳ級；嚴重腹瀉無法忍受記作Ⅲ級；中度腹瀉可以忍受記作Ⅱ級；短暫輕度腹瀉記作Ⅰ級；無腹瀉記作0 級。白細胞降低分級：白細胞計數(0～1.0)×109/L記作Ⅵ級；白細胞計數(1.1～2.0)×109/L記作Ⅲ級；白細胞計數(2.1～3.0)×109/L記作Ⅱ級；白細胞計數(3.1～4.0)×109/L記作Ⅰ級；白細胞計數大于4×109/L記作0級。血紅蛋白降低分級：血紅蛋白計數小于80 g/L記作Ⅵ級；血紅蛋白計數80～94 g/L記作Ⅲ級；血紅蛋白計數95～100 g/L記作Ⅱ級；血紅蛋白計數101～110 g/L記作Ⅲ級；血紅蛋白計數大于110 g/L記作0級。血小板抑制分級：血小板計數小于25×109/L記作Ⅵ級；血小板計數(25～49)×109/L記作Ⅲ級；血小板計數(50～74)×109/L記作Ⅱ級；血小板計數(75～99)×109/L記作Ⅰ級；血小板計數大于100×109/L記作0級。口腔黏膜損傷分級：潰瘍嚴重不能進食記作Ⅳ級；潰瘍嚴重但可進流食記作Ⅲ級；潰瘍且紅斑，但可進一般飲食記作Ⅱ級；疼痛、紅斑記作Ⅰ級；無潰瘍、疼痛及紅斑記作0級。肝功能異常分級：AST、ALT及ALB等肝功能指標改變幅度大于300%記作Ⅵ級；AST、ALT及ALB等肝功能指標改變幅度在200%～299%之間記作Ⅲ級；AST、ALT及ALB等肝功能指標改變幅度100%～199%記作Ⅱ級；AST、ALT及ALB等肝功能指標改變幅度小于100%記作Ⅰ級；AST、ALT及ALB等肝功能指標未改變記作0級。

免疫功能指標檢測：治療前后，收集兩組患者靜脈血5 ml，置于-20℃冰箱中待檢測，利用流式細胞儀檢測其中外周血T細胞亞群(CD3+及CD4+)含量，采用單向瓊脂擴散法檢測其中免疫球蛋白(IgG、IgA及IgM)含量。生活質量評價：治療前后，分別采用綜合評定問卷(GQOLI-74)評價兩組患者軀體健康、心理健康、物質生活及社會功能等生活質量評分，各項總分均為0～50分，分數越低表示患者該項生活質量指標越差。

結 果

1 兩組化療所致不良反應發生率比較 觀察組患者化療期間有6例患者退出本研究，其中2例為無法耐受化療，4例為患者自愿退出，有效病例89例；而對照組患者化療期間有9例患者退出本研究，其中7例為無法耐受化療，2例為患者自愿退出，有效病例84例。治療期間，兩組患者均出現了不同程度的化療所致不良反應，而觀察組食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞降低、血紅蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜損傷及肝功能異常等不良反應的發生率分別為25.8%、23.6%、19.1%、14.6%、21.3%、22.5%、7.8%及11.2%，均明顯低于對照組(P<0.05)。

2 兩組外周血免疫功能指標比較 見表1。治療前，兩組患者外周血中CD3+、CD4+、IgG、IgA及IgM含量均基本一致(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標均明顯增高，對照組則均明顯降低，且觀察組上述免疫功能指標均明顯高于對照組(P<0.05)。

3 兩組生活質量指標比較 見表2。治療前，兩組患者的軀體健康、心理健康、物質生活及社會功能評分均基本一致(P>0.05)。治療后，兩組上述生活質量評分均明顯增高，且觀察組均顯著高于對照組(P<0.05)。

表1 兩組免疫功能指標比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05

表2 兩組生活質量指標比較(分)

注：與對照組治療后比較，*P<0.05

討 論

膽囊癌是臨床最常見的消化系統惡性腫瘤之一，其發病率約占全部癌癥的1%，且近年來該疾病的發病率仍呈現明顯增高的趨勢[9]。由于早期膽囊癌特異性臨床表現不明顯，或僅存在慢性膽囊炎癥狀，故該疾病早期診斷極為困難，大部分患者確診時已處在晚期階段，從而失去了手術機會[10-11]。mFOLFOX6方案化療是無法接受手術治療的晚期膽囊癌患者最常見的治療方法，其主要作用機制為利用化學藥物對癌細胞的增殖及擴散產生較強抑制，并最終將其殺滅[12]。然而，由于mFOLFOX6方案中化療藥物的選擇性較差，當患者接受化療時，藥物在殺滅膽囊癌細胞的同時，還會對人體正常細胞產生較強的殺傷作用，不僅對患者生活質量造成嚴重影響，甚至中斷治療，從而延誤患者的最佳治療時機。由此可見，如何降低膽囊癌化療所致不良反應的發生率，改善患者生活質量，是目前臨床抗腫瘤工作中面臨的重要挑戰。

傳統中醫認為，膽囊癌主要由內傷憂怒、外感濕熱及嗜肥酗酒等因素所引起：憂怒太過，肝膽疏泄失職，內傷肝膽，肝血瘀滯不散，膽氣郁而不行，日久結成癌；偏食肥膩之食，肥則滯陽生熱，經常過量飲酒，能傷陰化熱，熱毒內攻于膽，熱邪蘊遏成毒，膽毒結聚不散，從而生成癌；外感濕熱，肝膽疏泄失職，內客于膽，膽液不得下泄，膽氣郁結不暢，以致濕熱不能排出，日久生成癌，故其治療大法當屬解毒、扶正及消腫。復方萬年青膠囊是惡性腫瘤治療中常用的中藥制劑，主要由虎眼萬年青、虎杖、半枝蓮、郁金、丹參、蜈蚣、白花蛇舌草、人參、全蝎及黃芪等藥材所組成，臨床常用于化療合并用藥，具有較強的減毒增效作用，方中的虎眼萬年青，虎杖利濕退黃，半枝蓮清熱，白花蛇舌解毒、活血祛瘀、消腫止痛、抗癌、消堅散結；郁金則可行氣解郁、涼血破瘀、益胃生津；丹參，人參和黃芪則可扶正固本、固本益氣；蜈蚣及全蝎以毒攻毒、消癥、抗癌。現代藥學研究結果表明，虎眼萬年青中則含有多種有效成分，其中多糖類化合物對免疫功能具有較強的調節作用，具有一定的抗衰老、抗病毒和抗腫瘤的作用；丹參中主要成分丹參酮可降低人體膽囊癌、卵巢癌、宮頸癌及乳腺癌細胞的非貼壁依賴性生存及致瘤性轉化作用，最終降低腫瘤的成瘤性與侵襲潛力[13]；而黃芪中總生物堿成分則可有效調節血管內皮生長因子與紅細胞生成素的表達，還能夠降低惡性腫瘤細胞的正常能量代謝，從而抑制癌細胞的增殖[14-17]。盡管目前臨床對于膽囊癌的研究取得了一定的成果，但多數集中在治療方法的探討及發病機制的闡述等方面，對于改善膽囊癌化療所致不良反應的研究則涉及較少，而考察復方萬年青膠囊對膽囊癌化療不良反應影響的研究更是未見開展。為此，本課題組采用復方萬年青膠囊治療晚期膽囊癌患者化療所致不良反應，期望為該藥物的應用提供一定的依據。

本研究結果顯示，晚期膽囊癌患者mFOLFOX6方案化療所致不良反應主要包括食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞降低、血紅蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜損傷及肝功能異常，經過復方萬年青膠囊治療的觀察組患者上述不良反應發生率均明顯低于對照組，且軀體健康、心理健康、物質生活及社會功能評分均明顯高于對照組，提示復方萬年青膠囊可有效降低患者化療所致毒副作用，提高患者生活質量，對于提高患者化療耐受性具有重要意義。進一步研究結果表明，治療結束后，觀察組免疫功能指標水平均明顯高于對照組，提示復方萬年青膠囊可有效提高膽囊癌患者免疫功能，該作用可能是觀察組不良反應發生率較低的主要機制之一，但該結論還需通過更多的研究進行進一步確證。

綜上所述，復方萬年青膠囊可有效改善mFOLFOX6方案化療所致不良反應，提高患者生活質量及免疫功能，對于防治化療毒副作用具有一定的意義。然而膽囊癌的化療有多種方法，而本研究僅研究了復方萬年青膠囊對常用的mFOLFOX6方案所致毒副作用的影響，后期研究中還需對其他化療方案展開臨床研究。此外，本研究對復方萬年青膠囊具體藥物作用機制的探討亦不全面，后期中還應予以完善。