滋水涵木方聯合多巴絲肼片治療肝腎虧虛型帕金森病臨床研究*

楊文佳，張華海，謝福恒

1.陜西省楊凌示范區醫院(楊凌 712100)；2.西北農林科技大學(楊凌712100)；3.陜西中醫藥大學(咸陽 712046 )

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是老年人常見的神經系統疾病，其臨床癥狀主要為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙，具有起病緩慢、致殘率高等特點，病理機制主要為中腦黑質多巴胺促進神經元壞死及腦路易小體生成，從而導致多巴胺含量減少導致帕金森疾病的發生，目前對其治療主要為藥物治療(抗膽堿能藥物、金剛烷胺等)、手術治療(神經核毀損術和腦深部電刺激術)或并發癥治療，但久服藥物容易產生療效減退、精神癥狀等不良反應[1-2]。中醫認為帕金森屬于“顫證”范疇，病因主要為“風、濕、寒、痰、瘀、虛”，其中肝腎虧虛型病因主要為年老體虛、飲食失宜、情志過極日久導致氣血陰陽不足，臟腑虧虛，生津乏力，筋脈、肌肉失養，從而導致顫癥的發生，正如《素問》云“諸暴強直，皆屬于風”認為腎精不足與肝陰虧虛為顫癥的根本病機，而肝腎虧虛導致的風、痰、火、瘀病理因素為其標實因素，肝腎虧虛型帕金森患者主要表現為肢體震顫，腰膝酸軟，潮熱盜汗，形體消瘦，睡眠一般，入睡難，睡后易醒，舌體瘦小，舌紅，苔薄，脈細[3]，因此采用滋補肝腎為治療大法，我科自擬滋水涵木方聯合多巴絲肼片對治療帕金森患者認知功能改善取得一定的效果，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年7月至2018年7月在楊凌示范區醫院神經內科門診及住院就診帕金森患者共73例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組，治療組37例，對照組36例。入選年齡為50～80歲。其中治療組男20例，女17例；平均年齡為(61.47±9. 97)歲；病程為(2.74±0.93)年；平均每日多巴絲肼片(321.55±109.78)mg。對照組男20例，女16例；平均年齡為(61.45±9.78)歲；病程為(2.79±0.97)年；平均每日多巴絲肼片(323.77±112.25)mg。兩組患者在性別、年齡、病程，每日多巴絲肼片用量等基本方面未有統計學差異(P>0.05)。本研究經過本院倫理委員會批準。

納入標準：①西醫帕金森診斷[4]符合《國際運動障礙協會臨床診斷標準》為帕金森患者。符合帕金森診斷標準：運動減少，肌肉僵硬、靜止性震顫，姿勢不穩；支持條件滿足下列3項或3項以上：單側起病、逐漸進展、發病后多為持續性不對稱受累、對左旋多巴的治療反應良好(70%～80%有效率) 、左旋多巴導致的嚴重的異動癥等；②中醫診斷符合《中醫老年顫證診斷和療效評定標準》[5]診斷為老年顫證與《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]肝腎虧虛證，臨床表現為肢體震顫，腰膝酸軟，潮熱盜汗，形體消瘦，睡眠一般，入睡難，睡后易醒，舌體瘦小，舌紅，苔薄，脈細；③連續口服中藥并能定期檢查者；④心、肝、腎臟功能無嚴重障礙；⑤簽署知情同意書。

排除標準：①其他原因(腫瘤、精神，外傷)引起的手足顫動者；②嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及無法口服中藥治療的患者；③中醫辨證不屬于“肝腎虧虛證”者；④語言不能清晰表達者。

2 治療方法 兩組治療期間均給予神經保護、改善腦循環等常規治療。

2.1 對照組:在基礎治療上給與多巴絲肼片(國藥準字H10930198)口服，用法用量： 初始治療首次推薦量是多巴絲肼片每次0.125 g，3次/d，以后每周的日服量增加0.125 g，直至達到適合該患者的治療量為止；維持治療采用多巴絲肼片的日用量至少應分成3次服用，平均維持量是3次/d，每次1片。

2.2 治療組:在對照組基礎上給予滋水涵木方加減，具體用藥：枸杞子12 g，熟地黃30 g，山萸肉、肉蓯蓉、白芍各20 g，當歸10 g，通草9 g，川芎、炙甘草各12 g，若患者痰濕較重明顯，給予陳皮10 g，清半夏、茯苓各20 g健脾燥濕化痰；若患者氣虛明顯，給予黨參40 g，黃芪20 g補中益氣；若患者不欲飲食，納差，給予焦山楂、神曲、炒麥芽各10 g健脾和胃，消食化積；若患者舌下絡脈清晰，給予丹參、天麻各6 g活血化瘀；制成顆粒劑，水沖服,連續治療90 d。

3 觀察指標 評價兩組治療前后UPDRS，精神、行為和情緒(UPDRS-Ⅰ)、日常生活活動(UPDRS-Ⅱ)、運動檢查(UPDRS-Ⅲ)；中醫證候量表評分：根據“肢體顫振、頭暈失眠、肢體麻木、頸肩強直 ”癥狀分“無、輕度、中度、重度”四等級，分別記0、2、4、6分；日常生活能力量表(ADL)；蒙特利爾認知評估量表( MoCA)。

觀察治療前后血清炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6 和 NT-3水平，用ELISA(酶聯免疫吸附測定)進行血清檢測按說明書進行。

4 療效標準 緩解率比較：參照《國際運動障礙協會(MDS)臨床診斷標準(修訂版)》[7-8]通過減分率進行計算評估：UPDRS(治療前積分-治療后積分)/(治療前積分)×100%，完全緩解(CR)：90≥減分率≥60%；部分緩解(PR)：30%≤減分率≤59%；輕微緩解(MR)：10%≤減分率≤29%；無效(NP)：無緩解甚至加重，減分率≤10%，緩解率=(CR+PR+MR)/n。

5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件；計量資料組間采用均數±標準差比較，非正態分布采用秩和檢驗(校正)分析，記數資料采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1 兩組治療后緩解率比較 見表1。兩組治療后，治療組完全緩解率為29.7%，部分緩解為43.2%，總緩解率為91.8%；對照組完全緩解率為11.1%，部分緩解為33.3%，總緩解率為80.5%，兩組治療在總緩解率經秩和檢驗Z=-2.646，P<0.05。

2 兩組治療帕金森病評定量表(UPDRS)、精神、行為和情緒(UPDRS-Ⅰ)、日常生活活動(UPDRS-Ⅱ)、運動檢查(UPDRS-Ⅲ)對比 見表2。兩組患者治療90天后，UPDRS、UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ明顯改善，與治療前比較均有顯著差異(P<0.01)。治療后治療組與對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組治療后緩解率比較[例(%)]

表2 兩組治療UPDRS、UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ比較(分)

注：與治療前比較，△P<0.01；與對照組比較，*P<0.05

3 兩組治療蒙特利爾認知評估量表( MoCA)、中醫證候量表、日常生活能力量表(ADL)對比 見表3。兩組患者治療90 d后，MoCA、中醫證候量表、ADL明顯改善，與治療前比較均有顯著差異(P<0.01)。治療后治療組與對照組相比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。

4 兩組治療前后前后血清炎性因子(IL-1β、IL-2、IL-6 、神經營養因子-3) 水平 見表4。兩組患者治療90 d后，IL-1β、IL-2、IL-6 、NT-3明顯改善，與治療前比較均有顯著差異(P<0.01)。治療后治療組跟對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療MoCA、中醫證候量表、ADL比較(分)

注：與治療前比較，△P<0.01；與對照組比較，*P<0.05

表4 兩組治療前后血清炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6 和、神經營養因子-3(NT-3) 水平

注：與治療前比較，△P<0.01；與對照組比較，*P<0.05

討 論

根據帕金森病的臨床肢體震顫癥狀將其歸屬“顫癥”范疇，華佗《華氏中藏經》云“行步奔急，淫邪傷肝，肝失其氣，因而寒熱所客，久而不去，流入筋會，則使人筋急而不能行步舒緩也”，認為顫癥的病因在于各種病因導致肝陰虧虛，邪氣入絡，日久導致筋脈拘結，經絡不通，氣血運行不利，肢體不得濡養，從而導致之體震顫；《素問·六節藏象論》云:“肝者，罷極之本，魂之居也，其華在爪，其充在筋，以生血氣”，認為顫癥的病位在于肝，其發病病因為肝腎陰虧虛，陰虛不能濡養經脈氣血，導致經筋拘攣不利，從而導致顫癥的發生，因此帕金森病的病機為肝腎陰虛，筋脈不利，因此治療應采取滋補肝腎，疏通經脈為治療大法[9]。滋水涵木方出自陜西中醫藥大學閆詠梅教授的經驗方，主要由枸杞子、熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉、白芍、當歸、通草、川芎、炙甘草等中藥組成，其中枸杞子、山萸肉滋補肝腎、熟地黃補血滋陰為君；肉蓯蓉補腎益精，白芍柔肝緩急，當歸補血和營為臣；川芎活血行氣，祛風通絡，通草通陽散結為佐；炙甘草調和諸藥為使，諸藥相合，共奏滋補肝腎，疏通經脈的作用。現代研究[10-13]發現帕金森病的主要病理改變為黑質多巴胺能神經元變性丟失，而枸杞子中提取物微量元素具有修復神經細胞衰老，逆轉衰老細胞年輕化，降低多巴胺能神經元的損傷程度而改善帕金森患者的臨床癥狀，熟地黃提取物成分具有增強血清谷胱甘肽過氧化物酶的活性，促進腦組織中NOS、SOD活性成分的釋放，從而延緩多巴胺能神經元變性，緩解機體細胞衰老能力；而山萸肉現代研究發現具有通過抑制細胞炎癥凋亡因子，促進抗炎因子分泌的作用減輕腦部神經系統損傷，川芎提取物川芎嗪通過擴張四肢末梢周圍血管、促進血液循環從而具有改善末梢血管環境，改善血流流速的作用從而具有緩解麻木、震顫的作用；動物實驗研究發現肉蓯蓉提取物具有抑制大鼠海馬組織中乙酰膽堿酯酶活性，提高腦內乙酰膽堿的水平從而促進大鼠的記憶能力，抑制腦黑質多巴胺神經元的變性及數量減少，增強自由基清除酶活性、抑制β-淀粉樣肽在腦內的沉積，抑制腦細胞凋亡從而改善帕金森小鼠的神經行為。馬云枝教授認為肝腎虧虛為帕金森發病的根本原因，主張采用滋水涵木法論治，以調補肝腎的熄風定顫丸為貫穿治療，取得良好的治療效果[14]。因此根據肝腎虧虛型帕金森的病因病機采取以滋水涵木方為主的滋補肝腎，疏通經脈的治療大法必將取得良好的療效。

現代醫學認為帕金森病的的主要病理機制[15]為黑質多巴胺能神經元變性丟失，現代醫學認為其導致多巴胺能神經元變性主要機制為氧化應激、膠質細胞增生、線粒體功能、炎癥反應等機制，其中目前研究最多的主要為免疫炎性機制，其中氧化應激主要為不同原因導致的氧自由基增多，從而使細胞參與氧化應激狀態加速細胞死亡，從而導致多巴胺能神經元的功能降低與喪失；炎癥反應機制主要為帕金森患者體內促炎因子IL-1β、IL-2、IL-6增多，導致過度活化谷氨酸促進神經毒性，從而損傷多巴胺神經元導致帕金森的發生，而NT-3為神經營養因子，具有修復神經細胞，營養神經的作用，并且可促進神經元細胞的分化、發育，而現代醫學對其治療主要為單胺氧化酶抑制劑，多巴胺受體激動劑，左旋多巴類制劑，現在多用于左旋多巴類制劑，其中機理[16]主要為促進體內多巴脫羧酶轉化為多巴胺提高體內多巴胺含量，從而緩解帕金森臨床癥狀。而現代研究發現通過減輕炎性反應具有延緩黑質和紋狀體多巴胺能神經元的變性及凋亡作用，因此通過檢測IL-1β、IL-2、IL-6 、NT-3的含量具有評估帕金森臨床癥狀療效與預后的功能。

總體來說，根據治療結果及臨床經驗分析，自擬滋水涵木方聯合多巴絲肼片比單純多巴絲肼片治療肝腎虧虛型帕金森病具有良好的療效，并且在前后帕金森病評定量表(UPDRS)、蒙特利爾認知評估量表( MoCA)、中醫證候積分表、日常生活能力量表(ADL)、血清炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6 、神經營養因子-3(NT-3)方面優于對照組，可以作為肝腎虧虛型帕金森的治療方法之一。