知葛通脈顆粒治療糖尿病周圍神經病變臨床研究*

徐 磊,李 驥,梁志強,曹燁民

上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院脈管病科(上海 200082)

糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)發病機制十分復雜，目前認為糖代謝紊亂后的蛋白質非酶糖基化、多元醇通道活性增加、神經組織缺血缺氧等與之有重要關系。在全球范圍內的糖尿病患者有，有超過25%患者可能存在DPN等糖尿病并發癥，肢體末端疼痛、麻木是DPN的主要癥狀。由于DPN發生機制較為復雜，西醫治療DPN多以抗氧化、改善微循環、營養及修復神經等治療手段，對于病因或者癥狀尚無理想的治療方案[1]。因此對于DPN而言，尋找一種有效、簡單的治療方法迫在眉睫。奚九一教授結合多年臨床研究，提出“脾腎兩虛，筋脈失養”以致DPN的理論以及“健脾補腎，滋養筋脈”的治療原則。在該理論的指導下創立中藥有效方，結合現代研究成果，在臨床不斷優化，形成院內制劑知葛通脈顆粒用于DPN的臨床治療，效果報道見下文。

資料與方法

1 一般資料 研究對象選擇為上海中醫藥大學附屬上海中西醫結合醫院脈管病科于2016年10月至2018年10月診治的糖尿病伴周圍神經病變的患者共計120例。將患者按隨機數字表法分為治療組和對照組各60例。治療組男性31例，女性29例；年齡33～72歲，平均(58.36±5.12)歲；病程3～18年，平均病程(5.29±1.87)年。對照組男性32例，女性28例；年齡35～71歲，平均(5.53±1.72)歲；病程2～19年，平均病程(5.41±1.66)年。兩組患者基線資料之間的差異均不具有統計學的意義(P>0.05)。

西醫診斷標準：所有研究對象的西醫診斷均結合臨床癥狀及體征并根據《中國2型糖尿病防治指南》2013版[2]：①有明確的糖尿病病史；②臨床癥狀和體征與DPN的表現相符；③診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；④根據有無臨床癥狀，以周圍神經相關踝反射、針刺痛覺等5項檢查中任1項或2項異常診斷DPN。⑤排除其他原因的神經病變，排除嚴重血管性病變，排除藥物引起的神經神經損傷。若上述檢查仍不能確診，則需行周圍神經肌電圖檢查。

中醫證候標準：所有研究對象的中醫證候診斷均結合臨床癥狀及體征并參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]擬定本研究中醫脾腎兩虛證候入選標準：①主癥：食少腹脹，腰膝酸軟；②次癥：神疲氣短，面色萎黃，便溏或久瀉，頭暈耳鳴；③舌淡，脈弱。診斷需同時具備2項主癥，或1項主癥2項次癥。

納入標準：①研究對象均符合糖尿病伴周圍神經病變的診斷；②符合上述中醫證候標準者；③簽署知情同意書；④年齡在30～75歲之間者；⑤血糖控制在正常水平或接近正常水平者；⑥如伴有高血壓、高血脂者，血壓、血脂控制在正常水平或接近正常水平者。

排除標準：根據本研究方案制定以下排除標準：①年齡小于30歲或大于75歲；②糖尿病合并酮癥酸中毒、感染、貧血、惡性高血壓患者；③心力衰竭，合并有肝、腎造血系統等疾病者；④非糖尿病引起的周圍神經病變者；⑤Ⅰ型糖尿病患者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦精神、智力異常患者；⑧過敏體質者；⑨依從性差，無法判斷療效者；⑩最近1個月內合用其他治療糖尿病周圍神經病變藥物者。

2 治療方法 基礎治療：予所有受試者進行糖尿病教育，并參照《中國糖尿病防治指南》[4]中2型糖尿病治療方案進行藥物選擇，若患者合并高血脂或高血壓，則予以常規調脂降壓治療。

2.1 治療組：在基礎治療的同時服用知葛通脈顆粒(本院院內制劑,10 g/袋，滬藥制字 Z05050573，藥物組成：黃芪、葛根、菝葜、炒白術、知母、山藥、玉米須、天花粉、僵蠶、五味子)，每次10 g，水沖服，1 d2次。

2.2 對照組：在基礎治療的同時服用甲鈷胺片(國藥準字:H20030812)，每次500 μg口服，1d3次。

兩組均治療3個月后判斷療效。

3 觀察指標 比較兩組治療前后進行多倫多臨床評分系統(Toronto clinical scoring system,TCSS)評分、臨床癥狀評分、和肌電圖檢測。Toronto臨床評分系統[6]：①0分為無癥狀，出現一項癥狀記1分；②0分定義為每一側反射正常，2分定義為反射消失，1分定義為反射減退；③0分定義為感覺無異常，每出現1次感覺異常記1分；得分與神經功能受損程度正相關。肌電圖測量運動傳導速度(Motor nerve conduction velocity，MNCV)和感覺傳導速度(Sensor nerve conduction velocity，SNCV)。

比較兩組治療前后檢查血常規、肝腎功能及心電圖指標及不良反應。

4 療效標準 參考文獻[5]進行療效評定：臨床癥狀評分包括四肢疼痛、感覺減退等，無癥狀計0分、輕度記2分、中度記4分、重度記6分。證候積分減少≥90%，臨床癥狀消失或基本消失定義為臨床痊愈。證候積分減少≥70%，肢體癥狀體征明顯改善定義為顯效。證候積分減少≥30%，肢體癥狀體征好轉定義為有效。證候積分減少不足30%，肢體癥狀、體征無改善或加重定義為無效。

結 果

1 兩組患者臨床癥狀療效比較 見表1。治療組治療3個月后總有效率為85.00%，優于對照組的58.30%(χ2=10.51，P<0.01)，兩組之間比較的差異有統計學意義。

2 兩組患者Toronto評分(TCSS)比較 見表2。治療前，兩組的TCSS評分的各項指標比較，均不存在統計學意義；治療3個月后治療組的TCSS評分下降水平較對照組更明顯(P<0.05)，兩組TCSS評分各項指標均較治療前下降(P<0.05)。

3 兩組患者神經傳導速度評分比較 見表3。兩組患者治療前的MNCV、SNCV差異無統計學意義；治療后3月后，MNCV、SNCV較治療前均有改善(P<0.05)，治療組較對照組改善更明顯，差異有統計學意義。

表1 兩組患者臨床癥狀評分比較[例(%)]

表2 兩組患者TCSS評分比較(分)

注：治療前兩組評分比較，均P>0.05；與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者神經傳導速度比較(m/s)

注：治療前兩組評分比較，均P>0.05；與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

4 不良反應 兩組患者治療期間均未發生明顯治療相關的不良反應，血常規等實驗室指標及心電圖等常規檢查均無明顯異常。無脫落病例。

討 論

現代醫學研究表明，DPN的發生是多因素的，發病機理十分復雜[7-8]。目前DPN被認為主要與糖代謝紊亂后的蛋白質非酶糖基化、多元醇通道活性增加、神經組織缺血缺氧等有重要關系[9-13]。由于DPN發病機制尚未完全明了，DPN至今尚無特異性病因治療，單純西醫治療缺乏強力的優勢，尤其在對癥狀的控制方面，缺乏行之有效的措施[14]。

DPN可歸入中醫“脈痹”、“血痹”、“筋痹”等范疇。例如宋代《衛生家寶》認為腎消“腰腳細瘦，遺瀝散盡，手足久如足形，其疾牢矣”。明代的《王旭高證醫案》認為“消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰”。元代朱震亨所著的《丹溪心法》描述：“消渴腎虛受之，腿膝枯細，骨節煩疼”。現代中醫多認為該病由于消渴日久，因虛致瘀，因虛致痛，血瘀是造成本病的主要原因[15]。治療上主要通過辨證施治，配合中藥熏洗、穴位貼敷、針灸療法等特色中醫療法，取得了一定的療效，但缺乏療效的穩定性[16]。

奚九一教授認為久患消渴，氣津兩傷，筋脈失于濡養，此為DPN本虛的基礎。消渴后期多損及脾腎，脾虛則運化失職，水谷精微不能布散肢體筋脈，腎虛則固攝無權，進一步加重津液的損耗，甚至陰損及陽，脾腎兩虛以致筋脈失養是為DPN病機之關鍵[17]。另一方面，脾虛運化失職易生痰飲、瘀血之邪，失去腎陽之溫煦則諸邪留滯為患。加之腎虛則水不涵木，可致風證，風邪侵襲腠理，開則陽氣外泄，閉則衛氣郁閉生熱，肌肉不仁，奚老將其概括為“因虛受邪”。故DPN有脾腎虧虛，筋脈失于濡養在前，又兼有痰飲、瘀血、風邪等邪留滯在后，故病情纏綿，經久難愈。因兼有邪氣合病，故臨床可見患者自覺肢體發涼、灼熱、麻木、疼痛等各類錯綜復雜的征候，但其關鍵的病機仍為“脾腎兩虛、筋脈失養”。在治療方面，堅持使用益氣、健脾、補腎之法治其本，祛風、化濕、散瘀之法治其標是較為穩妥的療法。

知葛通脈顆粒由葛根、知母、黃芪、山藥、白術、菝葜、僵蠶、五味子等藥物組成。其中黃芪補氣固本，為補氣之要藥，又有生津養血、行滯通痹之效。葛根[18]生津止渴、通經活絡，兩者共為君藥，合用使肢體筋脈得以濡養。如《醫學入門》指出:“治渴，然心腎通乎脾，養脾則津液自生”。近來研究發現[19]，黃芪可擴張血管、進而改善微循環、并且可以抑制醛糖還原酶活性降低血糖等，另外其可使神經生長因子受體興奮，從而保護神經元。葛根可改善DPN患者臨床癥狀，改善神經傳導速度[20]。白術、山藥既可加強黃芪補氣之功，又可健脾益腎。知母有滋陰潤燥的作用，與葛根配伍，共為臣藥。藥理研究提示知母含知母皂苷、知母多糖等成分，具有抗炎、抗氧化、降血糖、抗血小板聚集等作用[21]。方中菝葜利濕去濁、解毒散瘀，僵蠶搜風剔絡、通絡止痛，五味子生津固腎縮尿，不使水液下趨,共為佐藥。現代藥理研究證明菝葜可改善微循環，僵蠶具有較強的促纖溶活性，有止痛作用，五味子具有明顯的抗氧化作用[22-23]。以上諸藥合用，共奏益氣健脾補腎，化濕祛風散瘀之功，可使肢體筋脈通和而麻木疼痛自止[24-25]。結合以上現代藥理研究也可以看到，知葛通脈顆粒在治療DPN上是通過多種渠道發揮作用的。

本研究通過觀察兩組DPN患者治療前后的臨床癥狀評分、TCSS評分及周圍神經傳導速度的變化發現，治療組以上三項數值治療前后比較均有統計學意義，證明知葛通脈顆粒治療DPN是有效的，其作用主要體現在DPN患者的自我感受、部分體征以及肌電圖神經傳導速度客觀指標的改善上。兩組治療前后組間比較，臨床癥狀評分、TCSS評分及周圍神經傳導速度三項數值比較差異均有統計學意義，提示知葛通脈顆粒在改善DPN患者臨床癥狀及神經功能方面的療效優于甲鈷胺。治療組未發生明顯不良反應，提示知葛通脈顆粒治療DPN是安全有效的。然而本研究本研究也存在如納入的臨床病例數較少，觀察的療程較短，評價指標多為主觀評分指標等不足之處，在今后的研究過程中需進一步優化。

葛根通脈顆粒不僅對緩解糖尿病神經病變肢麻、疼痛等癥狀有較好療效，還能改善神經傳導速度，提高治療總體療效。且在觀察期間無明顯不良反應發生，安全性好，為治療DPN提供了新思路。