解毒清涼湯聯合益生菌治療小兒手足口病療效研究

師紅玲,韓傳映，吳春芳

河南省漯河市中心醫院(漯河醫學高等?？茖W校第一附屬醫院)兒科(漯河 462000)

手足口病(Hand-foot-mouth disease，HFMD)是一種由腸道病毒所誘發的急性傳染性疾病，好發于學齡前小兒當中，其中3歲及以下小兒中的發病率最高[1-2]?；純褐饕梢姲l熱、食欲減退、腹瀉與口腔黏膜、手、足等部位皰疹等臨床表現[3-4]。本病通過正規治療后絕大多數患兒均可痊愈，且不會對患兒的生長發育造成不良影響，但少數重癥患兒可并發無菌性腦膜腦炎、心肌炎等并發癥，甚至可能導致死亡。目前腸道71型病毒(EV71)為HFMD常見的一種流行病毒，由于臨床癥狀較為嚴重且易并發不同程度的中樞神經系統合并癥，而倍受臨床關注[5-6]。西醫治療本病主要采取抗病毒、抗炎等對癥治療，利巴韋林為臨床常用藥物，但其臨床療效欠佳，且對患兒胃腸系統癥狀改善效果不理想。微生態制劑凝結芽孢桿菌具有改善HFMD患兒免疫功能、促進胃腸功能恢復的理想功效，中醫中藥在本病的治療方面具有獨特優勢。因此，本院在常規治療的基礎上采用自擬中藥湯劑聯合微生態制劑治療本病，現將具體臨床應用情況總結于后文。

資料與方法

1 一般資料 從2017年1月至2018年6月間在本院接受治療的手足口病患兒中選取106例，作為研究觀察的對象，將入選患者隨機均分為對照組與觀察組，每組分別納入53例患兒。對照組納入患兒中，男31例，女22例；年齡為1～5歲，平均(3.12±1.23)歲；平均體重(11.84±2.67)kg；就診時體溫(38.07±0.53)℃；發病至就診時間為0.5～6 d，平均(3.09±1.27)d；受累部位(3.57±0.53)個。觀察組納入患兒中，男32例，女21例；年齡為1～5歲，平均(3.09±1.42)歲；平均體重(11.72±2.31)kg；就診時體溫(38.11±0.49)℃；發病至就診時間為0.5～7 d，平均(3.13±1.32)d；受累部位(3.62±0.56)個。兩組患兒一般資料無統計學差異(P>0.05)。

納入標準：①符合《手足口病診療指南(2018年版)》診斷標準[7]。②年齡≤5歲的小兒。③無心、腦、肝、腎等嚴重合并癥的患兒。④患兒法定監護人自愿參與，并簽署知情同意書。

排除標準：①皮膚、黏膜破潰處合并真菌、細菌感染；②合并支原體、細菌感染；③合并心、肺、肝、腎功能不全或原有重癥疾病的患兒；④合并免疫功能障礙、凝血功能障礙的患兒；⑤合并精神系統疾病、意識障礙、認知功能障礙的患兒；⑥入組前4周內有微生態制劑應用史的患兒；⑦對于本次研究用藥有過敏史的患兒；⑧重大創傷、手術恢復期的患兒。

2 治療方法

2.1 對照組：采用常規治療，給予常規對癥治療包括：補液、維生素補充、退熱、維持水電解質平衡等。同時給予利巴韋林注射液,5～7.5 mg/kg，加入至5%的葡萄糖注射液250 ml中，靜脈滴注，2次/d；劑量視患兒病情酌情增減，7 d為1個療程。

2.2 觀察組：在對照組上述治療的同時，采用自擬解毒清涼湯聯合凝結芽孢桿菌治療，給予凝結芽孢桿菌活菌片(國藥準字S20050032)1.05 g/次，3次/d，溫水口服。自擬解毒清涼湯組成：葛根10 g，金銀花、連翹、大青葉、牡丹皮、荊芥、僵蠶各6 g，姜黃、薄荷各5 g，黃芩、蟬蛻各3 g。隨著癥加減：口渴、有汗加生石膏15 g，天花粉9 g，高熱、舌絳紅加水牛角粉10 g；便秘嚴重加生大黃3 g，芒硝2 g；消化不良加雞內金15 g，焦神曲6 g，陳皮5 g；高熱抽搐加地龍6 g。諸藥合為1劑，由本院中藥房使用煎藥機，以水煎法統一制備為240 ml×2袋，1 d1劑，分早晚溫服，連續服用7 d為1個療程；7 d為1個療程。

3 觀察指標 于治療1個療程后觀察全部患兒以下指標。

3.1 康復進程：觀察兩組患兒皮膚潰湯愈合時間、皮疹消退時間、體溫恢復時間、食欲不振消失時間、腹瀉消失時間、住院時間。

3.2 血清炎性因子表達水平：于治療前、后采集患兒空腹靜脈血樣3 ml，經離心機離心后取得血清，按免疫酶聯吸附法檢測患兒白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-10(Interleukin-6，IL-10)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技公司。

3.3 不良反應：統計治療期間兩組患兒不良反應發生率。

4 療效標準 參照相關文獻標準評估[8]。具體標準，治療后3 d以內體溫達正常標準無反復，皮膚皰疹等相關癥狀恢復理想，無流涎等表現，患兒精神狀態、食欲正常為顯效；治療后3～5 d體溫達正常標準無反復，皮膚皰疹等相關癥狀持續改善，無流涎等表現，患兒精神狀態、食欲基本正常為有效；治療5 d后仍有發熱、流涎等表現，食欲與精神狀態不佳，皮膚皰疹無好轉，或較治療前加重為無效。

5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行分析。等級數據采用秩和檢驗，計量資料采用t檢驗，計數資料以卡方檢驗；P<0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組患兒臨床療效較對照組理想(Z=-2.912，P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：組間比較，◆P<0.05

2 兩組康復進程比較 見表2。觀察兩組患兒潰瘍愈合時間、皮疹消退時間、體溫恢復時間、食欲不振消失時間、腹瀉消失時間、住院時間均短于對照組(P<0.05)。

3 兩組血清炎性因子比較 見表3。治療前，兩組患兒各項血清炎性因子表達處于同一基線水平(P>0.05)；治療后，兩組患者TNF-α、IL-6、IL-10組內對比可見明確改善(P<0.05)，且觀察組TNF-α與IL-6均低于對照組、IL-10高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患兒康復進程比較(d)

注：組間比較，◆P<0.05

表3 兩組患兒治療前后血清炎性因子表達水平比較

注：組內與治療前比較，◇P<0.05；組間治療后比較，◆P<0.05

4 不良反應 觀察組患兒便秘與惡心嘔吐的發生率均低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒不良反應發生率比較[例(%)]

注：組間比較，◆P<0.05

討 論

HFMD主要發生于5歲以下的兒童當中，系腸道病毒誘發的傳染性疾病，且有局部地區爆發性傳染的可能性[9-10]。HFMD的潛伏期約3～5 d左右，患兒主要可見發熱、流涎、食欲減退、進食困難以及手、足、口腔黏膜等部位出現皰疹、潰瘍[11]。通?；純喊捳羁捎?周左右消退，而少數患兒可出現彌漫性丘疹、無菌性腦膜腦炎、心肌炎、肺水腫等重癥合并癥，甚至可能導致患兒臨床死亡。諸多炎性因子參與到HFMD的病程當中。IL-6與IL-10均為白細胞介素系列因子，主要由B淋巴細胞、單核-巨噬細胞以及T淋巴細胞等合成。IL-6可激活免疫反應細胞異常增殖與分化，在HFMD患兒中可見過高表達。IL-10為抗炎性因子，能夠有效拮抗炎性介質釋放，抑制炎性反應程度。在正常狀態下IL-6與IL-10保持動態平衡，HFMD發生時機體處于病毒感染狀態下，IL-10的表達受病毒感染抑制而降低，IL-6則出現表達上升，從而使炎性細胞因子表達的平衡狀態被打破，當病毒感染得到有效控制后，IL-10升高表達，IL-6降低表達，逐漸恢復正常的平衡狀態。TNF-α是一種重要的炎性因子，參與諸多病理性損傷當中，可提高中性粒細胞的吞噬功能，通過引發免疫反應的方式誘發發熱，誘導肝細胞內合成急性時向蛋白，可促進IL-6升高表達。

HFMD目前尚無特效療法與預防方法。西醫治療HFMD以抗病毒、抗炎、退熱等對癥治療為主。利巴韋林為臨床常用藥物，具有確切的抗病毒功效。利巴韋林對于諸多DNA與RNA 病毒均具有廣泛拮抗作用。但利巴韋林應用于小兒HFMD臨床中療效欠佳，且不良反應較高。凝結芽孢桿菌屬于腸道乳酸菌系列，是腸道的原有菌種，具有增強免疫能力，具有拮抗腺病毒、甲型流感病毒等多種病毒感染的作用[12-13]。凝結芽孢桿菌可通過抑制腸黏膜病毒的方式減少進入血液中的病毒水平，還能夠分泌抗菌凝固素發揮抑制有害菌繁殖，降低毒素合成的功效。同時其還可將多糖分解為低聚糖而起到促使乳酸桿菌、雙歧桿菌等腸道內有益菌生長的作用，具有迅速改善腸道菌群紊亂、建立起生物性腸內保護屏障。

本病屬中醫學中濕熱型“溫病”范疇，“瘟邪上受，首先犯肺”，瘟邪損耗肺津，使津液難以疏布四肢百骸，濕熱疫癘由口鼻入侵，致使濕熱疫毒發于口咽，布散手足，口咽、手足多發皰疹并可見發熱、食欲減退、便秘、精神倦怠，若溫毒熾烈，邪毒內陷可發高熱、抽搐甚則喘、脫殆及生命[14-15]。濕熱疫癘阻于中焦影響食欲，濕熱熏蒸可入營血呈暴發流行之勢，因此應治以清熱解毒化濕，清氣透邪涼血之治則，本院特擬解毒清涼湯具有辛涼透表宣肺、解毒涼血化濕功效。方中金銀花、連翹辛涼解表、清熱解毒，對多種熱性病，身熱、發疹、發斑、咽喉腫痛、熱毒瘡癰等均有顯著效果。荊芥性味辛溫，但溫而不燥，藥性平和，既散風寒，又解風熱，治表證勿問風寒風熱，荊芥還有消瘡、透疹止癢作用、可用于癰腫、瘡癤的治療，另外荊芥可用于風疹、麻疹、蕁麻疹的治療，可有效縮短疹類疾病的病程，有很好的透疹止癢作用。蟬蛻、薄荷辛涼、均入肺肝經，二藥相配具有疏散風熱、開音利咽、透疹、息風止痙作用。黃芩苦寒，有清熱燥濕、瀉火解毒、涼血止血作用。葛根味辛、甘，性平，歸脾、胃、肺經，有解肌退熱、生津止渴、發表透疹、升陽止瀉作用；常用于治療外感發熱、疹出不暢、頭項強痛、消渴口渴、溫病泄瀉等癥。大青葉有涼血消斑、清熱解毒的臨床功效，主治溫疫時毒，該藥善于清解心胃二經熱毒，治療溫熱之邪引起的口瘡，且還可遏止口瘡潰爛。僵蠶有化痰散結、祛風解痙作用，對驚癇、喉風喉痹、風瘡癮疹有很好療效。姜黃性溫，味辛、苦、歸肝、脾經，可通經止痛、破血行氣，姜黃在本方內與僵蠶、蟬蛻相配為“升降散” 散風清熱、升清降濁,治溫病表里、三焦內熱。丹皮藥性苦寒，歸心、肝、腎經，具有清熱涼血、活血散瘀功效,可治療皮膚斑疹、痤瘡炎癥等。

本次研究結果表明，觀察組顯效率為67.92%，對照組僅為41.51%，觀察組患兒的臨床療效明顯優于對照組；提示解毒清涼湯聯合益生菌治療具有提高HFMD患兒臨床療效的確切功效。觀察兩組患兒潰瘍愈合時間、皮疹消退時間、體溫恢復時間、食欲不振消失時間、腹瀉消失時間、住院時間均短于對照組；提示聯合治療能夠縮短HFMD患兒康復進程，從而有效降低利巴韋林的應用量。觀察組患兒腹瀉預后便秘與惡心嘔吐的發生率均低于對照組；提示聯合治療具有降低患兒不良反應的功效，我們認為其主要成因有兩方面，一方面是由于聯合治療降低了利巴韋林用量，另一方面是由于聯合治療迅速有效的恢復了患兒的腸道菌群平衡。治療后，兩組患兒的血清炎性細胞因子表達水平均有所改善，但觀察組TNF-α與IL-6均低于對照組、IL-10高于對照組；提示聯合治療能夠進一步抑制炎性應激反應，恢復炎性因子與抑炎因子間的平衡機制，預防過度免疫反應。

綜上所述，解毒清涼湯聯合益生菌治療小兒手足口病，不僅療效更為理想，并且能夠更為理想的改善患兒皮疹、發熱等各項臨床癥狀與胃腸系統癥狀，并可迅速恢復腸道內菌群平衡，抑制炎性反應并恢復炎性因子與抑炎因子間的平衡，從而縮短治療周期，促進患兒康復，降低不良反應發生概率。