生地黃制劑對(duì)前列腺癌晚期患者血清標(biāo)志物的改善作用與安全性研究*

史建華，劉瑞強(qiáng)，尹茂軒，楊幫東 ，李冠軍

1.河南省濮陽(yáng)市人民醫(yī)院泌尿外科(濮陽(yáng) 457000);2.南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院泌尿外科(南陽(yáng) 473000)

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是男性老年患者常見(jiàn)的惡性腫瘤，歐美地區(qū)本病發(fā)病率居于男性惡性腫瘤的第一位，病死率居于第二位[1-3]。近些年來(lái)，我國(guó)老齡男性逐年增多，隨著生活條件的改善及患者自我防范意識(shí)的提高，PCa的檢出率和病死率也呈現(xiàn)明顯增高趨勢(shì)，現(xiàn)已位于泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的第3位，PCa的醫(yī)學(xué)科學(xué)研究已成為各國(guó)的熱門課題[4-6]。晚期的PCa手術(shù)已不能根治，西醫(yī)的內(nèi)分泌調(diào)理是其重要的臨床治療手段，此治療方法不良反應(yīng)較重，使患者的生活、生存質(zhì)量嚴(yán)重下降，患者越來(lái)越難以接受此種治療方法，中醫(yī)藥在改善患者的生存、生活質(zhì)量、副反應(yīng)小的治療方式、以及延長(zhǎng)生命的存活期等方面有著顯著優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)中藥聯(lián)合西醫(yī)的內(nèi)分泌治療既可減低內(nèi)分泌治療的副反應(yīng)，又可逐步消減患者對(duì)激素的依賴，以對(duì)激素的非依賴性來(lái)延長(zhǎng)PCa的治療時(shí)間。我院針對(duì)晚期PCa癥狀采用生地黃復(fù)方制劑聯(lián)合西醫(yī)的內(nèi)分泌治療，取得了較明顯的療效，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果匯報(bào)如下。

資料與方法

1 一般資料 選取本院2016年1月至2017年6月間收治的96例前列腺癌晚期患者作為觀察資料，將入選患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法均分對(duì)照組與觀察組，每組各48例。對(duì)照組：年齡為54～79歲，平均(68.12±8.63)歲；病理類型：腺癌41例，鱗癌7例；臨床分期：C期11例，D1期31例，D2期6例。觀察組：年齡為55～81歲，平均(69.01±8.94)歲；病理類型：腺癌42例，鱗癌6例；臨床分期：C期12例，D1期27例，D2期9例。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)本院影像學(xué)、病理及細(xì)胞學(xué)檢查確診為PCa，臨床分期為 C期、D期；②年齡≥18歲的成年患者；③不符合實(shí)施根治性手術(shù)治療及放射性治療的患者；④根治性手術(shù)后又復(fù)發(fā)但無(wú)法再實(shí)施局部治療的患者；⑤取得知情同意文件并同意入組配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PCa終末期KPS評(píng)分小于60分及老年癡呆患者；②PCa合并其它器官原發(fā)性惡性腫瘤患者；③符合非激素依賴型PCa的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④合并嚴(yán)重的心、腦血管疾病，肝、腎功能嚴(yán)重受損、造血功能障礙等嚴(yán)重疾??；⑤精神疾病患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(批準(zhǔn)文號(hào)：H20100314)3.6 mg，腹前壁皮下注射，1次/4周；比卡魯胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H20060983)50 mg/次，1次/d，口服；烏苯美司(國(guó)藥準(zhǔn)字H19980092)30 mg/次，2次/d，口服。連續(xù)口服6個(gè)月。

2.2 觀察組：在上述對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用自擬生地黃復(fù)方制劑。方劑組成：生地60 g，生黃芪50 g，白花蛇舌草、敗醬草各30 g，丹參15 g，丹皮、赤芍、威靈仙各12 g，僵蠶、姜黃、火麻仁、炙甘草各10 g，蟬蛻、生大黃各6 g。由本院中藥房使用煎藥機(jī)統(tǒng)一制備為240 ml×2袋湯劑，于早、晚各溫服1袋，1 d1劑，連續(xù)治療6個(gè)月為1個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo) 治療1個(gè)療程后，評(píng)估兩組臨床療效，同時(shí)觀察組治療前、后兩組患者血清標(biāo)志物：前列腺特異抗原(PSA)、游離前列腺特異性抗原(f-PSA)表達(dá)水平，免疫指標(biāo)：血紅蛋白(Hb)、T細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平、癥狀程度、生活質(zhì)量、情緒狀態(tài)及中醫(yī)證候積分的改善情況，統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

PSA、f-PSA均采用德國(guó)羅氏Cobas e411電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定，Hb選用邁瑞B(yǎng)C-5300型全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)，T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞選用貝克曼庫(kù)爾特EPICS-XL型流式細(xì)胞儀測(cè)定。

癥狀程度依據(jù)《國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分表》(IPSS)評(píng)估[8]。得分越高表明前列腺癥狀越嚴(yán)重。生活質(zhì)量與情緒狀態(tài)依據(jù)QLQ-C30量評(píng)估[9]。得分越高表明質(zhì)量、狀態(tài)越不理想。中醫(yī)證候積分依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》評(píng)估[10]。得分越高表明證候越嚴(yán)重。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[11]。全部病灶消失且維持至少4周為完全緩解(CR)，各病灶總和縮小30%且維持至少4周無(wú)增長(zhǎng)為部分緩解(PR)，未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)也未達(dá)進(jìn)展(PD)標(biāo)準(zhǔn)為穩(wěn)定(SD)，各病灶總和增長(zhǎng)20%及以上為PD；CR與PR之和為總有效率(RR)，CR、PR、SD之和為局部控制。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表1。兩組總有效率與局部控制率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組整體療效較對(duì)照組理想(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后血清標(biāo)志物與Hb水平比較 見(jiàn)表2。治療前兩組患者血清標(biāo)志物與Hb水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者PSA、f-PSA、Hb均較前改善(P<0.05)，觀察組PSA、f-PSA、Hb均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：組間比較，★P<0.05

表2 兩組患者治療前后血清標(biāo)志物與Hb水平比較

注：組內(nèi)與治療前比較，☆P<0.05；組間治療后比較，★P<0.05

3 兩組治療前后T細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞比較 見(jiàn)表3。治療前兩組患者T細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，對(duì)照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞均較治療前惡化(P<0.05)，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞均較治療前改善(P<0.05)，觀察組T細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

4 兩組生活質(zhì)量、中醫(yī)證候與 I-PSS比較 見(jiàn)表4。治療前兩組患者生活質(zhì)量、中醫(yī)證候與 I-PSS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者生活質(zhì)量、中醫(yī)證候與 I-PSS均較前改善(P<0.05)，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞比較

注：組內(nèi)與治療前比較，☆P<0.05；組間治療后比較，★P<0.05

表4 治療前后兩組患者生活質(zhì)量、中醫(yī)證候與 I-PSS比較(分)

注：組內(nèi)與治療前比較，☆P<0.05；組間治療后比較，★P<0.05

5 不良反應(yīng) 兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組乏力、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率為29.17%(14/48)，觀察組僅5例患者發(fā)生輕微惡心及嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.42%(5/48)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=5.315，P<0.05)。

討 論

PCa是人類一種特有的疾病，美國(guó)PCa發(fā)病率居于世界第1位，其病死率僅次于肺癌。我國(guó)老年男性PCa的發(fā)病率在逐年上升，已高達(dá)194%，高居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位[12-14]。目前PCa也是發(fā)病率升高最快的惡性腫瘤。該病發(fā)病隱匿，被檢出已多屬晚期，多已出現(xiàn)局限或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已喪失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，因此目前內(nèi)分泌治療PCa已成為晚期患者主要的治療手段，其具體措施包括去勢(shì)術(shù)治療、去勢(shì)藥物治療、內(nèi)分泌間歇治療以及最大限度的阻斷雄激素療法。內(nèi)分泌治療有一定弊病，患者會(huì)產(chǎn)生諸多副反應(yīng)，主要有免疫力下降、精神抑郁、貧血乏力、自汗盜汗、潮熱、食欲減退等等。這使患者的體質(zhì)及生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。烏苯美司是從鏈霉菌屬培養(yǎng)液中經(jīng)分離所獲取的二肽化合物，該化合物具有競(jìng)爭(zhēng)性的抑制氨肽酶B及亮氨酸肽酶，可增強(qiáng)T細(xì)胞的生理功能，可增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性以加大其殺傷力，并且可增加合成集落的刺激因子之力度從而刺激骨髓，使骨髓細(xì)胞的再生、分化能力增強(qiáng)。雖然烏苯美司的抗腫瘤機(jī)制目前尚不完全明確，但其作用機(jī)制應(yīng)該是可干擾癌細(xì)胞的代謝，抑制癌細(xì)胞的增生，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，并提高人體的免疫功能，激活免疫細(xì)胞因子的生理活性并促其快速生成與分泌，促進(jìn)人體抗腫瘤免疫效應(yīng)。烏苯美司作用于PCa類似中醫(yī)扶正祛邪的治療法則。

中醫(yī)認(rèn)為本病根據(jù)證候表現(xiàn)應(yīng)屬“癥瘕”、“積聚”、“毒瘡”、“癃閉”等[15]。在中醫(yī)病理學(xué)定位應(yīng)為本虛標(biāo)實(shí)證兼虛實(shí)錯(cuò)雜證。中醫(yī)中藥治療本病無(wú)論在培補(bǔ)正氣、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀、解毒消巖諸方面均有一定優(yōu)勢(shì)，可達(dá)到祛邪而不傷正、糾正因放化療引起的各種副反應(yīng)、提高患者體質(zhì)、延長(zhǎng)患者生命等方面均有較好效果，本院治療PCa即是在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥“生地黃復(fù)方制劑”，產(chǎn)生了較好療效。方中生地、生黃芪養(yǎng)陰生津、涼血止血、補(bǔ)氣升陽(yáng)、托瘡生肌。白花蛇舌草性寒味苦、淡，主要功效有消痛散結(jié)、清熱解毒、利尿除濕，尤其善于治療多種類型的炎癥。敗醬草清降、且有行散之性，既有清熱解毒功效又可活血散瘀尤其善消內(nèi)癰、去腐消膿。丹皮、赤芍活血涼血、清熱化瘀、清除敗血可殺滅多種細(xì)菌。威靈仙辛散善走、走而不守、性溫通利，通行十二經(jīng)，僵蠶、姜黃、蟬蛻、生大黃為方劑升降散，治瘀水互結(jié)，治水治血、當(dāng)先治其氣，促進(jìn)氣機(jī)之升降?；鹇槿蕽?rùn)腸通便減輕盆腔壓力。丹參活血化瘀、養(yǎng)血補(bǔ)血。炙甘草補(bǔ)中益氣、調(diào)和諸藥。

本次研究結(jié)果表明，觀察組患者整體療效水平優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明應(yīng)用生地黃復(fù)方制劑可進(jìn)一步提高患者的臨床療效，但本組資料表明兩組患者的局部控制率與總有效率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，我們認(rèn)為與治療周期相關(guān)，有待于進(jìn)一步長(zhǎng)期臨床研究驗(yàn)證。通過(guò)治療兩組患者的PSA、f-PSA、Hb均較前改善，提示西藥治療方案可有效改善患者血清標(biāo)志物與Hb水平，聯(lián)合應(yīng)用生地黃復(fù)方制劑后可得到進(jìn)一步改善。治療后對(duì)照組患者的T細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞可見(jiàn)惡化，主要與隨著患者病情的進(jìn)展以及西藥對(duì)患者免疫性細(xì)胞的不良作用等因素相關(guān)。而觀察組患者治療后T細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞均有所改善，提示生地黃復(fù)方制劑具有明確的提升患者免疫功能的作用，因此治療后觀察組患者的T細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞均優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)也為提高臨床療效、改善患者生活質(zhì)量提供了必要條件。通過(guò)比較可知，治療后觀察組患者的中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量與情緒功能及I-PSS均優(yōu)于對(duì)照組，提示生地黃復(fù)方制劑可有效減輕患者的臨床癥狀程度與中醫(yī)證候，提高患者的生活質(zhì)量與情緒功能。同時(shí)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用生地黃復(fù)方制劑安全可靠。