阻塞性黃疸術(shù)后并發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床研究

谷化劍 谷樂霖 楊顯武 劉海源 潘耀振 左石 孫誠誼

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，貴州 貴陽 550002)

外科阻塞性黃疸分為良性黃疸和惡性黃疸，前者主要因肝內(nèi)外膽管結(jié)石、性性狹窄、膽道蛔蟲癥、Mirrizzi綜合征、膽囊巨大結(jié)石外壓膽管等引起；后者常見于膽管癌、胰腺癌、肝膽管細(xì)胞癌及少見的肝門部淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移壓迫膽道引起。這些疾病引起膽汁排泌管道不同程度的梗阻，膽汁排泄不暢，高膽汁酸血癥，需要通過外科治療手段解除膽道阻塞因素或通暢膽汁引流。阻塞性黃疸經(jīng)手術(shù)治療解除梗阻因素或通暢膽汁引流后膽紅素呈進(jìn)行性下降，肝功能逐漸改善，這在臨床實踐中已得到證實，但少數(shù)患者術(shù)后膽紅素不下降或下降數(shù)日后又回升，阻塞性黃疸加重，表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICD)[1-2]。目前ICD的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，不同醫(yī)院都有著治療ICD的經(jīng)驗，其治療方法與效果也不盡相同。我院對97例阻塞性黃疸病例行手術(shù)治療，術(shù)后發(fā)生ICD18例，分析ICD的病因及治療效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013 年 12月至 2016 年 12 月我院97例梗阻性黃疸患者，男43例、女 54 例，年齡 21～81歲，平均(44.60±19.53)歲。病程1d～60 d，入院時表現(xiàn)為黃疸，伴或不伴腹痛、發(fā)熱，13例有膽道探查或膽腸吻合甚至肝葉切除病史。經(jīng)影像學(xué)檢查，明確阻塞性黃疸原因、膽道梗阻部位，排除黃疸型病毒性肝炎、藥物性肝炎等內(nèi)科性黃疸，肝功能Child-Pugh A級36例，Child-Pugh B級61例，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診阻塞性黃疸，且有外科手術(shù)治療的適應(yīng)證；(2)肝功能Child-Pugh A-B級。排出標(biāo)準(zhǔn)：(1)病毒性肝炎或藥物性肝炎等內(nèi)科性黃疸；(2)腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟；(3)肝功能Child-Pugh C級或嚴(yán)重肝硬化；(4)嚴(yán)重心肺疾患或有全身感染性疾病或免疫系統(tǒng)疾病；(5)術(shù)前長期口服糖皮質(zhì)激素至術(shù)前1周內(nèi)。

表1 97例阻塞性黃疸病例的病史特點及病因

1.2 方法 (1)手術(shù)方式：97例患者均通過手術(shù)、介入或內(nèi)鏡治療手段解除膽道阻塞因素和/或通暢膽汁引流，8例因梗阻性化膿性膽管炎行急診手術(shù)，89例均在限期或擇期下作治療。術(shù)前按肝膽外科手術(shù)級別進(jìn)行分類，術(shù)中探查肝有無肝硬化，詳細(xì)記錄出血量，抽取膽汁作細(xì)菌培養(yǎng)。術(shù)后避免肝功能有明顯損害的藥物。(2)ICD的診斷：梗阻性黃疸術(shù)后膽紅素下不降或下降后又逐漸上升，表現(xiàn)肝功能損害加重，經(jīng)B超、MRCP、PTCD引流管造影或T管造影檢查證實肝內(nèi)外膽管無再次梗阻征象或膽汁引流通暢，排除血栓性病變；排除藥物性肝炎、病毒性黃疸型肝炎等肝細(xì)胞性黃疸，未行肝組織穿刺病理學(xué)證實，根據(jù)其臨床特征作經(jīng)驗性診斷為肝內(nèi)膽汁淤積癥，并經(jīng)臨床證實[2]。(3)圍手術(shù)期并發(fā)癥：觀察患者術(shù)后膽漏、腹腔感染、肺部感染、MODS并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，分析與ICD發(fā)生的相關(guān)因素。(4)ICD的治療：19例ICD患者予加強(qiáng)控制感染治療，治療原發(fā)病、通暢腹腔及膽汁引流，促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)，營養(yǎng)支持以腸內(nèi)營養(yǎng)為主，輔以腸外營養(yǎng)，補足每天所需熱卡(30～35 Kcal/kg)、維生素、微量元素等，糾正低蛋白血癥，予腺苷蛋氨酸1 g/d、還原型谷胱甘肽2 g/d等護(hù)肝治療，其中12例予地塞米松10 mg/d，療程7～14 d，有4例患者予地塞米松14d后改口服強(qiáng)的松40 mg/d，2 w后減量至20 mg/d，2 w后再減量至10 mg/d，維持用藥4 w。(5)隨訪：對4例口服強(qiáng)的松的ICD患者進(jìn)行定期門診復(fù)診約6個月，觀察血膽紅素水平。

表2 97例阻塞性黃疸病例的術(shù)式選擇

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS17.0軟件分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，對危險因素進(jìn)行Logstical回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 19例ICD病因相關(guān)因素分析 ICD的發(fā)生率為19.59%(19/97)，ICD組與非ICD組比較，HBV-DNA陽性、急診手術(shù)、手術(shù)級別、肝硬化、術(shù)中大量出血，術(shù)后發(fā)生膽漏、腹腔感染因素差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，說明ICD的發(fā)生與這些因素相關(guān)，其中急診手術(shù)、肝硬化、術(shù)中大量出血、術(shù)后腹腔感染因素P=0.000；在膽道手術(shù)史、手術(shù)時間、術(shù)中膽汁培養(yǎng)陽性率、殘余結(jié)石因素差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 阻塞性黃疸術(shù)后ICD發(fā)生原因的多因素分析[n(%)]

注 ：ICD組與非ICD組比較，*P<0.01

2.2 ICD的治療療效 19例ICD患者經(jīng)抗感染、營養(yǎng)支持等治療后5例在術(shù)后2～3 w血膽紅素降至正常或小于正常值上限的2倍，2例(膽管癌)在術(shù)后4 w放棄治療；12例除以上治療外，輔用糖皮質(zhì)激素1～2 w，11例在使用糖皮質(zhì)激素后血膽紅素峰值開始下降，術(shù)后5 w～14 w膽紅素降至正常或小于正常值上限的2倍，1例(膽囊癌)在治療過程中放棄治療，治愈率84.21%(16/19)。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)乙型病毒性肝炎活動期、肝硬化作為肝臟基礎(chǔ)病變是引起ICD的因素之一。長期肝內(nèi)外膽管結(jié)石并發(fā)反復(fù)肝內(nèi)膽管化膿性膽管炎，引起肝實質(zhì)纖維化、增生、假小葉形成，發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化[3-4]，上述病情往往被膽管結(jié)石引起的阻塞性黃疸和肝功能損害所掩蓋。手術(shù)雖然解除了膽道梗阻因素，卻因手術(shù)過程中麻醉、應(yīng)急、缺血、炎癥反應(yīng)等加重肝細(xì)胞損害，致本已儲備功能很差的肝臟“雪上加霜”，表現(xiàn)為術(shù)后毛細(xì)膽管排泄膽汁障礙而發(fā)生ICD。以此類患者，尤其是多次膽道手術(shù)后患者，建議術(shù)前作ICG試驗了解肝儲備功能，建議經(jīng)驗豐富的肝膽外科專家主刀，并嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)級別。本研究發(fā)現(xiàn)肝膽4級手術(shù)及術(shù)中出血量超過800 mL是ICD發(fā)生的高危因素。手術(shù)級別越高，說明手術(shù)難度大、組織創(chuàng)傷大，應(yīng)急條件下的炎性反應(yīng)越明顯，大量炎性因子如ET-1、OH-1、NO、IL-1、IL-6釋放，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，進(jìn)而影響膽管上皮細(xì)胞與肝細(xì)胞物質(zhì)與能量代謝；若有大量失血，肝細(xì)胞與膽管上皮處于缺血缺氧狀態(tài)，在大量補液及輸血后，會導(dǎo)致缺血再灌注損傷，進(jìn)一步損害肝功能[5]。文獻(xiàn)[6-8]報道，缺血再灌注損傷是引起ICD的主要機(jī)制之一，相對于肝細(xì)胞而言，膽管上皮細(xì)胞對再灌注損傷更敏感。膽小管與毛細(xì)膽管是缺血再灌注早期破壞明顯的膽道結(jié)構(gòu)之一。

19例ICD患者中有3例因急性梗阻性化膿性膽管炎急診行膽道減壓術(shù)，膽漏3例，腹腔感染4例，急診手術(shù)時機(jī)體處于膿毒血癥狀態(tài)，說明機(jī)體感染狀態(tài)是ICD發(fā)生的高危因素。膽漏與腹腔感染為因果關(guān)系，在胰十二指腸切除術(shù)中，胰漏、消化道漏等也會引起腹腔感染，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥甚至膿毒血癥。文獻(xiàn)報道[9-10]，膿毒血癥與內(nèi)毒素血癥可損傷肝細(xì)胞的膽汁排泄功能，損害機(jī)制主要表現(xiàn)為：(1)抑制肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，肝細(xì)胞對膽鹽的攝取與運轉(zhuǎn)能力發(fā)生障礙，引起毛細(xì)膽管膽汁淤積；(2)內(nèi)毒素使細(xì)胞膜上膽固醇與磷脂含量發(fā)生變化，影響細(xì)胞膜的微粘度及通透性，導(dǎo)致了膽汁的運轉(zhuǎn)障礙；(3)內(nèi)毒素能破壞肝細(xì)胞骨架功能，微絲與微管是肝細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)，微絲與微絲網(wǎng)有保持細(xì)胞膜的穩(wěn)定與協(xié)助囊泡輸送膽汁的作用，細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)與功能一旦遭到損害，毛細(xì)膽管輸送膽汁的功能即發(fā)生障礙；(4)內(nèi)毒素能破壞線粒體結(jié)構(gòu)而影響ATP生成，使肝細(xì)胞對膽汁酸的攝取、分泌所需能量不足，最終導(dǎo)致ICD。ICD的治療，以糖皮質(zhì)激素應(yīng)用為主[11]，本組病例中，糖皮質(zhì)激素使用率為63.16%(12/19)，而治療的重點是控制感染，通暢膽汁引流及腹腔引流，減輕膿毒血癥與內(nèi)毒素血癥，營養(yǎng)支持同樣重要，補充足夠熱卡及微量元素等，以腸內(nèi)營養(yǎng)為主，可促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，防止腸道細(xì)菌移位而加重感染，輔以護(hù)肝藥，在以上措施治療約1～2 w，ICD無緩解，則輔以使用糖皮質(zhì)激素，本組病例有12例輔用糖皮質(zhì)激素，1例在治療1w黃疸無明顯消退而放棄治療，另11例有10例表現(xiàn)為敏感，1例為有效，服藥療程為4個月。糖皮質(zhì)激素有利膽退黃的作用[12]，能保護(hù)肝細(xì)胞膜及肝細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)，增加毛細(xì)膽管的膽汁流量，抑制毛細(xì)膽管的通透性，減輕水腫，解除膽汁排出通路的壓迫，還能促進(jìn)肝細(xì)胞對膽色素的代謝，其療效分為敏感、有效、無效。

阻塞性黃疸術(shù)后并發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床較為常見，其原因與膿毒血癥、缺血再灌注損傷、手術(shù)創(chuàng)傷大小、肝硬化、乙型肝炎病毒感染有關(guān)，其中膿毒血癥，缺血再灌注損傷，術(shù)后炎癥反應(yīng)起主要作用。治療方面以控制感染、通暢膽汁引流、營養(yǎng)支持為主，輔以護(hù)肝藥及糖皮質(zhì)激素，主要預(yù)防措施是積極控制膽道感染，防治內(nèi)毒素血癥，改善肝臟的缺血缺氧狀態(tài)，改善肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，及早解除膽道梗阻因素，嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證與手術(shù)方式，保護(hù)肝功能，避免術(shù)后感染。