阿司匹林聯合氯吡格雷治療基底動脈穿支閉塞的臨床研究

卜志平

【摘要】 目的 探討基底動脈穿支閉塞早期采取阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療對患者預后的影響。方法 選取發病時間<24 h的69例基底動脈穿支動脈閉塞患者， 隨機分為雙抗組（44例）和單抗組（25例）。雙抗組患者入院時接受硫酸氫氯吡格雷片聯合阿司匹林腸溶片治療， 單抗組患者入院時只接受了單一抗血小板聚集治療（阿司匹林腸溶片或硫酸氫氯吡格雷片）。比較兩組患者入院時及發病14 d后的Barthel指數（BI）評分以及入院后病情再進展加重情況。結果 雙抗組患者入院后病情再進展加重率為20.5%， 明顯低于單抗組的44.0%， 差異有統計學意義（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。雙抗組入院時的BI評分為（85.5±5.4）分， 與單抗組的（86.5±5.6）分比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。發病14 d后， 雙抗組患者的BI評分為（89.5±5.5）分， 明顯高于單抗組的（80.5±5.8）分， 差異有統計學意義（P<0.05）。結論 采取早期阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療能夠顯著降低降低基底動脈穿支閉塞患者病情再進展加重風險， 改善患者的臨床預后。

【關鍵詞】 穿支動脈閉塞;腦橋梗死;雙抗治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.047

【Abstract】 Objective? ?To discuss the effect of early aspirin combined with clopidogrel on prognosis of patients with basilar artery perforator occlusion. Methods? ?A total of 69 patients with onset time <24 h of basilar artery perforator occlusion were randomly divided into double antibody group （44 cases） and monoclonal antibody group （25 cases）. Double antibody group was treated with clopidogrel bisulfate tablets combined with aspirin enteric-coated tablets at admission， and monoclonal antibody group was treated with single antiplatelet aggregation therapy （aspirin enteric-coated tablets or clopidogrel bisulfate tablets） at admission. Barthel index （BI） scores at admission and 14 d after onset， as well as the aggravation of re-progression after admission were compared between the two groups. Results? ?Double antibody group had obviously lower aggravation rate of re-progression after admission as 20.5% than 44.0% in monoclonal antibody group， and the difference was statistically significant （χ2=4.294， P=0.038<0.05）. Double antibody group had no statistically significant difference in BI score as （85.5±5.4） points， comparing with （86.5±5.6） points in monoclonal antibody group （P>0.05）. After 14 d of onset， double antibody group had obviously higher BI score as （89.5±5.5） points than （80.5±5.8） points in monoclonal antibody group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Early aspirin combined with clopidogrel antiplatelet therapy can significantly reduce the risk of recurrence and aggravation in patients with basilar artery perforator occlusion and improve their clinical prognosis.

【Key words】 Perforator artery occlusion; Pontine infarction; Double antibiotic therapy

基底動脈穿支閉塞主要表現為腦橋旁正中楔形樣梗死， 梗死病灶可由腦橋腹側表面延伸至腦橋深部[1]， 典型病灶呈楔形狀。穿支閉塞主要由動脈粥樣硬化引起， 有3種病理表現形式：載體動脈的粥樣硬化斑塊導致穿支動脈開口部狹窄或閉塞;載體動脈的粥樣硬化斑塊延伸至穿支動脈開口處;穿支動脈起始部的微動脈粥樣硬化[1， 2]。2013年Chance研究顯示， 小卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）患者24 h內給予雙重血小板治療（氯吡格雷聯合阿司匹林）后， 可顯著減少3個月內的二次腦卒中[3]， 但是對于基底動脈穿支病變引起的小卒中或TIA的早期雙抗治療的文獻較少， 因此， 評估基底動脈穿支閉塞的早期雙抗治療顯得尤為必要。本研究回顧性分析69例腦橋穿支動脈閉塞的患者的隨機分組治療情況， 以期探討早期雙抗治療對腦橋穿支動脈閉塞患者預后的影響， 現具體報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年1月～2018年1月北京市房山區良鄉醫院神經內科收治的69例住院患者作為研究對象， 納入標準：①發病24 h內入院;②彌散加權成像技術（DWI）序列顯示新發腦橋梗死;③梗死形態為橋腦旁正中楔形樣梗死;④頭磁共振血管造影（MRA）或頭CT血管造影（CTA）無明確椎基底動脈狹窄改變;⑤既往無明顯神經功能缺損[改良Rankin量表（mRS）≤1分];⑥美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分<3分。排除標準：①DWI顯示梗死位于腦橋深部， 不符合旁正中楔形樣梗死形態;②患者存在影響神經功能評估的精神或神經系統疾病;③血小板計數<100×109/L， >300×109/L;④服用抗凝藥物或發病后應用肝素治療。將患者隨機分為雙抗組（44例）和單抗組（25例）。

1. 2 方法 雙抗組患者入院時接受硫酸氫氯吡格雷片（首劑量為300 mg/次， 1次/d， 然后以75 mg/次， 1次/d服用）聯合阿司匹林腸溶片（首劑量為100 mg/d）。單抗組患者入院時接受單一抗血小板聚集治療（阿司匹林腸溶片或硫酸氫氯吡格雷片）。兩組患者均接受依達拉奉、降血脂等藥物進行對癥治療。

1. 3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者入院時及發病14 d后的Barthel指數（Barthel index， BI）評分（分數越高表明患者的臨床預后越好）以及入院后病情再進展加重情況。病情再進展加重判定標準：患者入院后出現新神經功能缺損或肌力下降>1級。

1. 4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者入院后病情再進展加重情況比較 雙抗組患者入院后病情再進展加重率為20.5%， 明顯低于單抗組的44.0%， 差異有統計學意義（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者入院時及發病14 d的BI評分比較 雙抗組入院時的BI評分為（85.5±5.4）分， 與單抗組的（86.5±5.6）分比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。發病14 d后， 雙抗組患者的BI評分為（89.5±5.5）分， 明顯高于單抗組的（80.5±5.8）分，?差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

在臨床中大部分基底動脈穿支病變患者在早期易出現神經功能惡化， 進展加重發生率為17%～75%[1， 4]， 容易出現單側肢體完全癱瘓， 吞咽困難等癥狀， 致殘率高， 其進展機制可能是由于梗死灶水腫形成、穿支動脈口的粥樣斑塊進行性延伸或進行性血栓形成阻塞了鄰近數個小穿支動脈等所致[5]。

自從2013年Chance研究結果發表后， 小卒中（發病時NIHSS評分<3分）或者TIA的患者大部分在發病24 h內接受了雙抗治療。由于基底動脈穿支動脈病變患者， 早期主要表現為小卒中或TIA， 因此大部分接受了雙抗治療， 但是也由于部分患者CTA或MRA沒有明確的狹窄病變， 而容易被忽視。Klein等[6]的研究表明， 在常規MRA檢查正常的患者中， 42%的腦橋梗死患者存在基底動脈斑塊。

本研究回顧性選取北京房山區良鄉醫院2016年1月～2018年1月收治的CTA或MRA顯示基底動脈正常且符合穿支閉塞的69例患者作為研究對象， 作者發現僅接受單抗治療患者的病情再進展加重率為44.0%， 接受雙抗治療患者的病情進展加重率為20.5%。雙抗組患者入院后病情再進展加重率明顯低于單抗組， 差異有統計學意義（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。因此， MRA或CTA正常的小卒中或TIA不應該被輕視。如果患者無禁忌證， 雙抗治療應盡早實施。基底動脈穿支動脈較細， 穿支閉塞以動脈粥樣硬化為主， 多因基底動脈側壁及背側壁斑塊以及穿支開口處動脈粥樣硬化所致[1， 2， 7]，?不穩定斑塊致血管內皮損傷， 導致血小板活化， 啟動血栓形成過程， 動脈血栓主要以白色血栓為主， 白色血栓主要由血小板及少量纖維蛋白構成[8]， 本文作者推測穿支動脈閉塞早期可能也是在動脈粥樣硬化基礎下由血小板聚集起始， 因此抗血小板聚集能夠降低穿支動脈進一步閉塞的發生率。阿司匹林及氯吡格雷均具有抗血小板作用， 二者分別阻斷二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸/血栓素A2（TXA2）這兩種血小板激活的放大途徑， 可增加抗血小板、抗血栓作用， 降低血小板聚集活性， 減少血管炎性反應， 減少血栓復發的風險[9， 10]。阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷抗栓作用增強的同時， 出血副作用也增加， Chance研究顯示， 雙抗3周治療并未增加出血的風險[3]， 因此對于表現為小卒中的穿支動脈閉塞患者， 雙抗治療3周是安全的。本研究也顯示， 盡管早期給予雙抗治療， 但仍有部分患者出現神經功能惡化， 本文作者推測可能與下列原因有關：①口服阿司匹林、氯吡格雷起效緩慢、溫和， 二者聯合即使負荷劑量口服， 也需要>2 h才能達到有效的抗血小板效果[10];②抗血小板藥物抵抗， 腸溶性是阿司匹林抵抗的一個重要原因， 代謝氯吡格雷的肝藥酶活性降低、血小板P2Y12受體表達水平增加是氯吡格雷抵抗的一個重要原因[10]。替羅非班作用于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體這一最后的血小板活化途徑， 且抗血小板聚集效果呈劑量依賴性， 靜脈給藥后抗血小板聚作用顯現， 半衰期較短， 約2 h， 撤藥后血小板功能在約4 h后恢復[11]。因此對于穿支動脈閉塞患者早期采取雙抗治療的同時短時重疊使用替羅非班可能會取得更好的療效。

綜上所述， 采取早期阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療能夠顯著降低基底動脈穿支閉塞患者的病情再進展加重風險， 改善患者的臨床預后。在今后的工作中， 廣大醫學同仁應該選取更多CTA或MRA陰性的小卒中或TIA患者進行優化設計， 以求得到更準確、更全面的結論。

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[收稿日期：2018-12-20]