肝硬化門靜脈血栓形成高危因素的Logistic回歸分析

舒丹 黃湘榮 蔣育進 黃婷 劉映霞 許誠

門靜脈血栓( portal vein thrombosis，PVT) 是肝硬化患者的常見并發癥，發生率為0.6%～26%[1]。PVT 形成可加重門靜脈高壓癥，并最終影響患者的預后及生存[2]。本研究從臨床資料、實驗室檢測結果及影像學等多因素分析肝硬化合并PVT的危險因素，以期為PVT的早期干預提供科學指導。

資料與方法

一、 研究對象

2016年1月至2017年12月深圳市第三人民醫院就醫的有完整資料的肝硬化患者314例，其中合并PVT者33例。合并PVT患者中，男28例，女5例，年齡(49.7±11.3)歲，未合并PVT的281例患者中，男232例，女49例，年齡(48.4±17.2)歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統計學意義(χ2=0.108,t=1.206,均P>0.05)。

肝硬化的診斷依據病史、臨床表現、實驗室檢查、影像學改變或組織學檢查，病因學診斷根據中國和歐洲肝臟病學會相關指南[3-6]。門靜脈血栓依據超聲、CT、MRI檢查顯示典型影像學改變確診。排除經頸靜脈肝內門體分流術后、肝或脾手術后、內鏡下食道胃底靜脈曲張治療后、惡性腫瘤、非肝硬化性門脈高壓、骨髓增殖性疾病等非肝病相關血栓形成、正在服用抗凝藥或抗血小板藥物、檢查前1周內曾接受血制品輸注的患者。

二、 研究方法

回顧性調查患者的病歷，登記一般情況(性別、年齡、病因、并存病)及入院第二天的血常規、總膽紅素(TBil)、白蛋白、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fib)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚體和Child-Pugh評分等。影像學檢查：患者取平臥位，于門靜脈出肝2 cm處測量門靜脈主干(MPV)內徑寬度。第一肝門處測量門靜脈流速(portal vein velocity，PVV)。

三、 統計方法

結 果

一、肝硬化病因

PVT組HBV感染28例，HCV感染1例，酒精性肝硬化3例，其他病因1例。無PVT組HBV感染237例，HCV感染14例，酒精性肝硬化19例，AIH 7例，其他病因4例。兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.766,P=0.779)。

二、單因素分析肝硬化PVT的危險因素

兩組的WBC、RBC、TBil、Alb、PT、Fib及MPV內徑寬度無顯著差異。PVT組的PLT、AT-Ⅲ較對照組低，PVV較慢，D-二聚體較高，Child-Pugh評分較高。見表1。

三、肝硬化PVT危險因素的logistic回歸分析

將單因素分析得出差異有統計學意義的5個指標進行非條件logistic回歸模型分析(后退法)，結果顯示AT-Ⅲ、D-二聚體、PVV及Child-Pugh評分是肝硬化患者合并PVT的獨立危險因素。見表2。

表1 單因素分析肝硬化患者PVT的危險因素(±s)

表2 肝硬化患者PVT危險因素的logistic回歸分析

根據AT-Ⅲ、D-二聚體、PVV、Child-Pugh評分繪制ROC曲線，結果顯示AT-Ⅲ的AUC為0.629(95%CI：0.534～0.725)，D-二聚體的AUC為0.786(95%CI：0.692～0.881)，PVV的AUC為0.842(95%CI：0.776～0.908)，Child-Pugh評分的AUC為0.722(95%CI：0.629～0.815)。

討 論

既往的研究顯示，Child Pugh評分與PVT風險相關[7,8]。本研究中，肝硬化患者的Child-Pugh評分與PVT的發生獨立相關，患者Child-Pugh評分每增加一分，PVT風險增加2.486倍，其預測PVT的AUC為0.722。但肝硬化進展本身也許并非PVT的直接原因，隨著肝硬化的進展，隨之而來的多種因素導致PVT的風險增高。

PVV減慢、MPV增寬、食管靜脈曲張均是門脈高壓的標志。本研究中，PVV是PVT的獨立危險因素，AUC為0.842，預測價值最高。這一結果與文獻報道[9,10]相符，提示可以根據這一特征來識別PVT高?；颊摺槭裁词荘VV而非MPV寬度？可能是血流減慢導致大量活化的凝血酶在門靜脈系統沉積，從而增加了PVT風險。

肝硬化患者的深部靜脈血栓(而不單是PVT)發生率較一般人群更高，并且該風險隨著肝硬化的進展而進一步增加[11-13]，提示全身性因素在血栓形成中發揮了一定作用，其中重要的一點就是抗凝與促凝因子的失衡。本研究顯示，AT-Ⅲ是PVT的獨立危險因子，與既往的研究相符[14]，但其預測PVT的AUC僅0.629，診斷價值偏低。肝硬化患者D-二聚體水平通常較健康人高，并隨著肝功能惡化而明顯升高，提示肝硬化患者體內存在原發性凝血活化，可能與肝功能惡化后清除組織纖溶酶原激活物能力下降和纖溶蛋白抑制物合成減少有關。本研究中，患者的D-二聚體水平升高是PVT的獨立危險因素，其AUC為0.791，診斷價值較高。隨著對肝硬化患者凝血功能失調這一認識的日益深入，越來越多的證據提示血栓前狀態與肝纖維化進展存在相關性[15]。有研究顯示抗凝治療能顯著減少肝臟失代償事件，這不能單用降低了PVT發生率來解釋，可能是通過抗凝治療打斷了凝血級聯與肝纖維化進展之間的鏈條[16]。因此，肝硬化的進展與PVT形成之間的因果關系，目前還存在爭議，但及時進行抗凝干預，可能對二者都產生正面作用，值得進一步研究。

Qi等[7]的meta分析顯示，肝硬化合并PVT患者中凝血酶原基因 G20210A和FVL突變的比例較無PVT者的高，但鑒于此類患者的比例非常低(5%對3%)，可以推斷并非關鍵因素。Nery等[17]的研究中， FVL和凝血酶原基因G20210A突變與PVT并無相關性。本研究未對患者的凝血酶原基因 G20210A和FVL突變進行檢測，可能對研究結果產生一定的影響。

總之，本研究顯示PVV減慢、高Child-Pugh評分、高D-二聚體水平及低AT-Ⅲ水平是肝硬化患者PVT的獨立危險因素，提示PVT的形成與血流緩慢、高凝狀態有關，且風險隨著肝功能的惡化而增高。今后應將這些因素納入預警機制，對患者進行早期干預，以期改善肝硬化患者的遠期轉歸。