加味黃芪桂枝五物湯治療2型糖尿病周圍神經病變的臨床研究?

許晶晶,鄒 萍,方慶霞△

(1. 北京中醫藥大學附屬護國寺中醫醫院，北京 100035； 2. 北京市第二醫院，北京 100031)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的并發癥之一，主要表現為肢體麻木、疼痛、感覺異常及肢體乏力等[1]。現在對該病的發病機制尚不明晰，多認為與代謝紊亂、血管損傷、神經營養因子缺乏等因素相關[2]。目前西醫治療以控制血糖、改善微循環、對癥止痛及營養神經為主。糖尿病周圍神經病變屬于中醫“消渴病痹癥”范疇，其病機呈動態過程，氣虛是長期不愈的癥結，血瘀是造成本病的主要原因[3]。有大量的研究采用中西醫結合的方法治療糖尿病周圍神經病變，取得了滿意療效。本研究在給予常規治療的基礎上，聯和應用加味黃芪桂枝五物湯進行治療，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年12月在我院門診及病房就診的2型糖尿病周圍神經病變患者共64例，按就診先后順序編號，按隨機數字表法將患者分為治療組、對照組各32例，其中治療組男16例，女16例，平均年齡(61.6±9.5)歲，平均病程(4.6±1.7)年，糖化血紅蛋白(HbA1c)8.1±1.5%。對照組男17例，女15例，平均年齡(62.2±9.2)歲，平均病程(4.3±1.8)年，糖化血紅蛋白(HbA1c)7.9±1.4%。在入組患者中有3例因治療中途退出，1例失聯而被剔除，最終完成60例。2組在性別、年齡、病程、糖化血紅蛋白、飲食運動(糖尿病飲食、每周中等強度的有氧運動)等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。該研究項目得到我院倫理委員會的批準。

1.2 診斷標準

參照2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中的糖尿病周圍神經病變診斷標準[1]。

1.3 納入標準

符合2型糖尿病周圍神經病變的診斷標準；年齡40～75歲；同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

近1個月合并糖尿病性酮癥酸中毒及感染者；血糖不平穩者(血糖小于3.9 mmol/L或大于15.0 mmol/L)；因頸、腰椎病變、腦梗死等其他原因引起的周圍神經病變；嚴重動靜脈血管病變(Fontaine分期Ⅱ期以上或CEAP分類中C2以上)；發病前罹患心腦血管、肝腎臟等嚴重影響生存的疾病；計劃妊娠、妊娠期及哺乳期婦女。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療 依據中國2型糖尿病防治指南進行常規降糖(目標糖化血紅蛋白小于7%，空腹血糖在4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖小于10 mmol/L)、降壓(目標血壓小于140/80 mmHg)、降脂(總膽固醇小于4.5 mmol/L、甘油三酯小于1.7 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇小于2.6 mmol/L)以及飲食運動(均給予糖尿病飲食，每周中等強度的有氧運動不少于150 min)治療。

1.5.2 分組治療 對照組給予基礎治療及甲鈷胺分散片500 μg口服，每日3次(江蘇四環生物制藥有限公司；批準文號國藥準字號H20080290)。治療組給予對照組治療及口服加味黃芪桂枝五物湯。其中加味黃芪桂枝五物湯組成：黃芪9 g，桂枝9 g，白芍9 g，生姜18 g，大棗12枚，雞血藤15 g，蘇木9 g。若患者血虛麻木明顯加當歸、桑枝，若肢體冷痛明顯加肉桂、附子，若肢體灼熱疼痛明顯加知母、石膏，若血瘀明顯加桃仁、紅花、川芎，水煎取汁400 ml，分早晚2次服用，2組患者均連續治療8周。

1.6 觀察指標及療效標準

1.6.1 治療前后中醫證候積分 參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定相應的中醫癥狀積分量表。主癥：四肢麻木、燒灼、疼痛、發涼、蟻行感、針刺感、胸悶納呆、口渴喜飲、多食易饑、腰膝酸軟、五心煩熱、手足畏寒、小便頻多、大便秘結。每項按權重積分記0～6分，無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)，得分越高說明癥狀越嚴重。

1.6.2 治療前后的神經傳導速度 應用三甲醫療WOND2000B型神經肌電圖系統，由經過培訓的專業人員在均衡室溫下分別測定2組患者治療前后正中神經及腓總神經的運動及感覺神經傳導速度。

1.6.3 療效評價標準 參照鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中臨床療效判定標準。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，且證候積分下降﹥70%；有效：癥狀和體征有好轉，且證候積分下降30%～70%；無效：癥狀和體征無顯著改善甚至惡化，且證候積分下降﹤30%。證候積分下降(%)=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床療效及治療前后中醫證候積分比較

表1顯示，治療組治療后總有效率86.66%，對照組53.33%，2組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。與治療前比較，2組治療后中醫證候積分均降低(P<0.05)，且治療組治療后的中醫證候積分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效及治療前后中醫證候積分比較[例

注：P<0.01,P>0.05,P<0.05

2.2 2組治療前后神經傳導速度比較

表2顯示，經治療后2組感覺及運動神經傳導速度測定結果與本組內治療前比較都有不同程度提高，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組治療后感覺及運動神經傳導速度變化較對照組治療后更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組治療前后神經傳導速度比較

注：與本組治療前比較:*P<0.05；與對照組治療后比較:△P<0.05

2.3 安全性觀察

未發生過敏、肝腎損害等不良事件。

3 討論

糖尿病周圍神經病變是糖尿病較常見的慢性并發癥，其病程在10年以上者，常會出現明顯的臨床癥狀[1]。目前DPN的確切發病機制尚不明確，相關研究表明多與代謝紊亂、神經營養因子缺乏、血管損傷、免疫、氧化應激等因素有關[2]。神經傳導速度是目前一項廣泛用于評價周圍神經傳導功能的無創診斷檢測技術，包括運動及感覺神經傳導速度的測定。若神經的髓鞘、軸索等出現病變，神經傳導速度就會出現異常，尤其對于有髓鞘的粗大神經纖維較為敏感。神經傳導速度測定具有客觀性好、準確性高、可量化、無創無痛等優點，目前廣泛應用于糖尿病周圍神經病變的診斷與療效評價。西醫對于糖尿病周圍神經病變的治療以控制血糖、改善微循環、對癥止痛及營養神經為主，癥狀改善不甚理想。

糖尿病周圍神經病變屬于中醫學“消渴病痹癥”范疇，對于糖尿病周圍神經病變的證治則早有記載。如《普濟方》中載: “腎消口干，眼澀陽痿，手足煩疼。”中醫防治糖尿病周圍神經病變指南概括DPN病機為氣虛夾瘀、陰虛夾瘀，進一步發展為氣陰兩虛夾瘀，進而演變為陰陽兩虛夾瘀，長期不愈的癥結為氣虛，而導致該病的主要原因為血瘀[5]，故認為貫穿糖尿病周圍神經病變發展始終的是氣虛血瘀。

黃芪桂枝五物湯為《金匱要略》所載方劑，具有益氣溫經和血通痹之功效，為治療素體營衛不足、外受風邪所致血痹的方藥,其病機與消渴病痹癥之氣虛血瘀的病機相近，但在活血力度上略顯單薄，故加入雞血藤及蘇木加強活血養血通絡之力。加味黃芪桂枝五物湯組成：黃芪9 g，桂枝9 g，白芍9 g，生姜18 g，大棗12枚，雞血藤15 g，蘇木9 g。其中黃芪益氣固表，桂枝溫經散寒通絡，白芍、大棗、雞血藤養血和營，生姜辛散以助桂枝，蘇木通絡活血，共奏益氣通絡溫經之效。藥理學亦證實，黃芪具有雙向調節血糖、免疫、改善微循環作用，可幫助受損的神經細胞修復[6]；桂枝具有促進血液循環、抗血小板聚集及鎮痛解痙的作用[7]；白芍具有解痙鎮痛、調節血糖、清除自由基、抗炎等作用[8]；雞血藤具有促進血細胞生成、抗血栓、較強的抗氧化、一定的降脂、調節免疫及鎮痛作用[9]；蘇木具有抑制免疫、抗炎、抗氧化及改善微循環的作用[10]。

高岑[11]、張敬一等[12]通過對相關文獻進行Meta分析后認為，黃芪桂枝五物湯可有效治療DPN，效果好于B族維生素，且對于感覺神經功能方面的改善優于運動神經。李紅梅[13]、佘玉清等[14]均報道對糖尿病周圍神經病變采用加味黃芪桂枝五物湯治療，可有效降低血糖，改善神經營養及微循環，促使其感覺異常及肢體功能障礙得到改善，并能提高神經傳導速度，證實加味黃芪桂枝五物湯對治療糖尿病周圍神經病變擁有獨到性和特異性。陳國銘等[15]研究顯示，黃芪桂枝五物湯中的核心化合物有槲皮素、山柰酚、兒茶素、乙酰膽堿酯酶等，其可能是通過對血糖的調節，減少胰島素抵抗，抗氧化應激、抗炎以及促進血管內皮生長因子，增長誘導體內血管新生，從而改善微循環，緩解神經細胞缺血缺氧，并進行機體免疫調節，調控脂質代謝紊亂等機制達到治療DPN的目的。此亦為黃芪桂枝五物湯治療DPN的可能作用機制之一。

本研究通過比較治療前后患者中醫證候積分及神經傳導速度差異，觀察到與單獨應用甲鈷胺分散片組比較，聯合應用加味黃芪桂枝五物湯組患者癥狀改善更明顯、神經傳導速度提高更多，提示應用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變療效確切，未見不良反應，值得臨床推廣。