制藥行業(yè)隔離器概述和驗(yàn)證

楊利惠 郝杰

摘要：目前制藥行業(yè)藥品的生產(chǎn)過(guò)程中越來(lái)越多的使用隔離器，本文就隔離器定義與生產(chǎn)使用過(guò)程中的驗(yàn)證工作進(jìn)行的闡述。隔離器是采用不同的物理，或動(dòng)態(tài)隔斷可以為不同級(jí)別提供隔離保護(hù)，可以在操作區(qū)域和操作人員之間建立屏障。提供一種操作人員能物理介入但是生物環(huán)境隔離的受控環(huán)境的一種設(shè)備。隔離器的驗(yàn)證工作主要包含設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、性能確認(rèn)、使用及維護(hù)。

關(guān)鍵詞：制藥 隔離器 概述 驗(yàn)證

隨著制藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求的不斷提高，制藥生產(chǎn)設(shè)備的不斷改善，在藥品生產(chǎn)時(shí)，隔離技術(shù)就顯得非常非常的重要。眾所周知，生產(chǎn)操作人員對(duì)于藥品的生產(chǎn)質(zhì)量有非常大的影響，因?yàn)樯a(chǎn)過(guò)程中操作人員會(huì)接觸藥品，由操作人員產(chǎn)生的微粒和微生物極大可能的會(huì)形成外來(lái)污染物從而污染藥品。另外一些有毒物質(zhì)的泄露污染外環(huán)境及操作人員。因此制藥車間經(jīng)常會(huì)使用一些隔離器等設(shè)備以達(dá)到隔離生產(chǎn)操作人員和藥品的接觸，從而更大程度的保證藥品質(zhì)量和操作人員的人身安全。

20世紀(jì)70年代，隔離技術(shù)首次在制藥行業(yè)中得到應(yīng)用。經(jīng)過(guò)將近50年的發(fā)展，隨著制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，對(duì)于生產(chǎn)操作人員與藥品的隔離程度要求也不斷提高，因此隔離技術(shù)在制藥行業(yè)中應(yīng)用中越來(lái)越廣泛。

一、隔離器的概述

“隔離技術(shù)是一種先進(jìn)的技術(shù)，通過(guò)完善、提供顯著增加的無(wú)菌保證，來(lái)滿足二十一世紀(jì)工藝一致性的目標(biāo)。”（FDAcomment 2006）

隔離器是采用不同的物理，或動(dòng)態(tài)隔斷可以為不同級(jí)別提供隔離保護(hù)，可以在操作區(qū)域和操作人員之間建立屏障，提供一種操作人員能物理介入但是生物環(huán)境隔離的受控環(huán)境的一種設(shè)備。隔離器的關(guān)鍵操作區(qū)域?yàn)锳級(jí)，其受控環(huán)境完全密閉，主要由主框架、高效過(guò)濾器、操作單元、環(huán)境檢測(cè)系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、清潔單元構(gòu)成。一般采用定期蒸汽滅菌或配備VHP滅菌器進(jìn)行滅菌。操作人員通過(guò)采用半身衣、手套等方式進(jìn)行操作。目前生產(chǎn)上常用的隔離器主要由兩種，無(wú)菌測(cè)試隔離器和生產(chǎn)類隔離器。

（一）無(wú)菌測(cè)試隔離器

根據(jù)美國(guó)藥典規(guī)定，無(wú)菌測(cè)試是無(wú)菌藥物和眼科藥物生產(chǎn)完畢投入市場(chǎng)前的最后一道強(qiáng)制性控制。這個(gè)過(guò)程中必須同時(shí)避免假陽(yáng)性和假陰性的檢測(cè)結(jié)果。一個(gè)假陽(yáng)性意味著重復(fù)試驗(yàn)、投入更多的時(shí)間和金錢進(jìn)行再檢測(cè)，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程必須等待試驗(yàn)結(jié)果，甚至可能導(dǎo)致一批沒(méi)有污染的產(chǎn)品被報(bào)廢。無(wú)菌測(cè)試隔離器是出色的無(wú)菌隔離屏障，可以提供良好的環(huán)境控制以實(shí)現(xiàn)無(wú)菌測(cè)試過(guò)程中假陽(yáng)性的干擾最小。

（二）生產(chǎn)類隔離器

生產(chǎn)類隔離器的種類多樣，制藥行業(yè)常用的有稱重分裝隔離器、混合隔離器、輸送隔離器、反應(yīng)罐裝料隔離器、過(guò)濾干燥隔離器等。生產(chǎn)類的隔離器又大體分為用于維持無(wú)菌性的無(wú)菌隔離器和用于密封危害物質(zhì)的密封隔離器，但是從結(jié)構(gòu)上來(lái)講基本是相同的。前者多進(jìn)行正壓管理，后者多進(jìn)行負(fù)壓管理。

而對(duì)于有些藥品，比如說(shuō)有些毒性細(xì)胞培養(yǎng)等情況下就比較復(fù)雜，可能要求實(shí)現(xiàn)維持細(xì)胞培養(yǎng)的無(wú)菌環(huán)境，同時(shí)還要求實(shí)現(xiàn)密封毒性細(xì)胞的性能，防止毒性細(xì)胞危害操作人員。通過(guò)采用隔離器設(shè)備使藥品的稱量、取樣、轉(zhuǎn)移、篩分、灌裝、封口等工序操作過(guò)程中均不能與人體直接接觸及藥品不能擴(kuò)散的環(huán)境中，從而達(dá)到保護(hù)人員和藥品安全的目的。

二、隔離器的驗(yàn)證

為保證隔離的達(dá)到使用要求，必須從一開(kāi)始的工作就對(duì)隔離器進(jìn)行必要的驗(yàn)證工作，隔離器的驗(yàn)證工作主要包含設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、性能確認(rèn)、使用及維護(hù)。

1.設(shè)計(jì)確認(rèn)：不同用途的隔離器設(shè)計(jì)要求也不同，設(shè)計(jì)前首先要明確其用途。整套設(shè)備避免孔洞和縫隙，否則，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)牟牧线M(jìn)行密封，并且使其表面平整，用于信號(hào)線、電纜線、HMI等的配備的小孔穿線完畢后進(jìn)行打膠處理，保證艙體密閉性;電源線使用暗線的方式布置，必要的暴露處使用保護(hù)套將多股線保護(hù)起來(lái)或使用單股線：設(shè)備連接處平整、光潔、無(wú)縫隙、無(wú)死角：設(shè)備易于清潔，不易清潔的地方易于拆卸。設(shè)計(jì)配置有清洗噴槍，使用完畢后可對(duì)隔離器進(jìn)行滅活、清洗、干燥，操作倉(cāng)底部?jī)A斜設(shè)計(jì)，利于液體的排放。

2.安裝確認(rèn)：安裝確認(rèn)的目的為檢查和證明隔離器是按照相應(yīng)設(shè)計(jì)文件以及生產(chǎn)商，供應(yīng)商提供安裝手冊(cè)要求進(jìn)行安裝，各部件安裝正確。安裝確認(rèn)將確定支持文件、質(zhì)量文件存在：儀器儀表已經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)。主要包含培訓(xùn)確認(rèn)、材料材質(zhì)確認(rèn)、部件確認(rèn)、儀器儀表校準(zhǔn)確認(rèn)、粗糙度確認(rèn)、公共系統(tǒng)連接確認(rèn)、輸入，輸出確認(rèn)、軟件安裝確認(rèn)等。

3.運(yùn)行確認(rèn)：運(yùn)行確認(rèn)是通過(guò)記錄在案的確認(rèn)，確定隔離器所有關(guān)鍵組件按照設(shè)計(jì)在已定的限度和容許范圍內(nèi)能夠正常的使用，穩(wěn)定可靠，能夠滿足設(shè)計(jì)和制藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。運(yùn)行確認(rèn)的確認(rèn)和檢查的結(jié)果須進(jìn)行記錄。主要包含培訓(xùn)確認(rèn)、密閉性測(cè)試、高效過(guò)濾器完整性確認(rèn)、斷電再恢復(fù)確認(rèn)、參數(shù)設(shè)置確認(rèn)、審計(jì)追蹤確認(rèn)、清洗確認(rèn)等。

4.性能確認(rèn)：隔離器的性能確認(rèn)包含各個(gè)關(guān)鍵步驟的確認(rèn)。目的是檢查、測(cè)試隔離器的建造和安裝符合詳細(xì)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)規(guī)范要求，對(duì)系統(tǒng)的安裝、運(yùn)行等進(jìn)行全面的測(cè)試和系統(tǒng)聯(lián)調(diào)（系統(tǒng)內(nèi)部和外部的通信也應(yīng)包括在內(nèi)）。主要包含培訓(xùn)確認(rèn)、高效過(guò)濾完整性確認(rèn)、設(shè)置確認(rèn)、照度確認(rèn)、隔離器動(dòng)態(tài)噪聲測(cè)試、去污染驗(yàn)證確認(rèn)、清潔驗(yàn)證等。

5.隔離器的使用：確保隔離器的各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到了預(yù)期的用途和設(shè)計(jì)要求，就可以正常操作使用了。使用前必須要對(duì)操作人員進(jìn)行詳細(xì)的系統(tǒng)培訓(xùn)，保證操作的正確性。另外，要嚴(yán)格按照操作流程進(jìn)行操作，不得擅自做任何的變動(dòng)，任何的變動(dòng)都必須要在執(zhí)行前通過(guò)整體的評(píng)估和控制，否則會(huì)對(duì)整個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。

6.隔離器的維護(hù)：平時(shí)的持續(xù)維護(hù)工作能夠確保隔離器設(shè)備能夠正常穩(wěn)定運(yùn)行。例如定期的清潔工作、儀器儀表的校驗(yàn)、手套檢漏測(cè)試、易損易耗件的檢查與更換等。這些工作都是非常必要的。