淺析原料藥的制備工藝

李剛 蔡秀芳

摘 要：就我國化學原料藥的制備工藝作簡要分析，為后來研究者提供一個了解的平臺。

關鍵詞：原料藥；制備工藝

隨著我國科學進步的發展，人民生活水平的提高，對于生活質量的追求也越來越高，這也促進我國制藥工業的不斷發展和提高，但是制藥工業的水平距離人民群眾的實際需求還有著一定的差距，特別是在硬件方面（比如制藥工業所需要的場地、制藥過程中所必備的工具和機器）、軟件方面（比如制藥工業所需要的技術和某些方面），這些方面距離西方發達國家先進的制藥水平還有著一定的差距，這也導致了在制藥過程會出現一些各種各樣的情況出現。基于這些情況的出現，我國藥品的監管部門在2005年，經研究并頒發了《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》，以這個文件為藍本，用于指導我國原料藥的研制和開發，從而進一步促進我國原料藥工業的研制和開發，不斷朝著進步的方向發展，從而推薦我國制藥工業的水平不斷地國際先進國家的制藥水平靠近。

1 概述

制藥工藝是一項公認的技術要求高、操作過程復雜的工作，操作過程中稍加疏忽，就有可能出現各種不安全因素，直接威脅制藥工作人員的生命健康及人身安全。《化學藥物原料制備和結構確證研究的技術指導原則》（2005年），這個指導原則是在根據制藥過程當中，對于藥物的實際屬性進行了通盤考慮的基礎之上來制定，是對于原料藥品制藥工業所需要的工藝的一個根本性的指導文件，具有重要的理論意義和實踐價值。它雖然沒有對制藥過程可能會出現的所有問題進行羅列，但是對于原料藥制造過程中出現的一般性問題都進行了詳盡的論述，從而推動我們制藥工作的進一步發展。

2 原料藥制備研究的一般過程

原料藥的制備過程主要包括以下六個步驟，分別是：1）確定目標化合物；2）設計出適宜的合成路線圖；3）制備完成出目標化合物；4）對于結構方面進行確證；5）對于工藝進行進一步的優化；6）中試放大研究以及最終進行工業化生產。這6個步驟向我們完整的展現出原料藥制備的一個過程，具體到原料藥制備的實踐當中卻不一定是完全的根據上面六個步驟來進行的，在實踐的操作過程中，需要對藥品完全的熟悉，尤其是藥品的性質等。打個比方來說，比如在打算進行研制某種藥物時，必然要預見之后將要進行的批量化生產來進行預評估，這樣才能保證后期推入市場的可能性，而且除此以外，在產品研發的整個生命周期當中，我們需要了解到原料藥的制備工作屬于最基礎最基本的工作，這就要求我們再后期的研制和開發當中必須保證安全系數在一個比較高的水平。當前我們的化學藥品種類繁多，為了不斷地深化藥品的質量，確保各級群眾的用藥安全，必須對每種藥品進行詳盡的分析和了解之后，才能加大開發力度進行下一步的使用。

3 原料藥制備研究的基本內容

3.1 工藝的選擇

要想進一步的提高原料藥的產品質量，就必須在工藝設計的選擇上、如何開展具體的實施上下功夫，針對這篇文章討論的化學原料藥，筆者認為最重要的就是要選擇好化學反應以及另一個重要的分離純化方法。隨著科技的進步和制備工業的發展，就目前而言有機合成化學可以說是發展到比較高的程度了，幾乎可以這樣認為所有的結構分子，我們可以通過各種各樣的反應都把他給制備出來。所以說筆者認為，不能把能不能進行反應作為一個難題來看待，而如何選擇反應確實一個以往容易被忽視的問題，甚至可以這樣認為，所謂工藝選擇上存在的根本性問題就是如何選擇一個恰如其分的好反映！如何把看起來復雜的分離純化方法簡單化之就可以被認為是一個很好的策略。

3.2 起始原料和試劑的要求

化學原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業化原料和試劑開始的。一般情況下，制備工藝中的起始原料和試劑應當具備明確的分子式、化學結構和化學名稱，其理化性質和雜質概況應當有公開發表的文獻作為參考，申報注冊時應一并提供相關的參考文獻。如果不能提供相關研究文獻，則要作為全新化合物對待，應對其工藝、結構、雜質和穩定性等進行全面研究，并建立必要的過程控制方法和終點檢查標準，相關研究資料應與其他申報資料一并提供。有些時候，溶劑對于制備工藝和產品質量的影響要比我們想象的更加嚴重，尤其是原料藥精制溶劑的變化，這種變化可能對原料的固體形態會產生直接影響。由于原料藥的固體形態與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關，因此，溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性的變化。

3.3 制備工藝的過程控制和中間體要求

在整個藥品制備生命周期的初期，必須要對生產的每個環節進行詳盡的檢查，每個中間環節中都要進行或是簡單或是復雜的表征；隨著工藝技巧的嫻熟以及工作經驗方面的不斷累加，我們發現在工藝整個環節當中的關鍵性反應和重要的中間體逐漸地呈現在我們眼前。在進行申報注冊的時候，必須要把過程控制的關鍵性部分、中間體的關鍵性步驟、以及最終出廠產品的質量標準已經能夠建立起來了。在這里需要特意強調的是，如果只想著依靠最后的產品質檢是很難能夠控制住原料藥的質量關的，必須要在生產藥品的中間環節進行必要的控制，我們要從保證藥品質量、最大程度上的減少藥品當中存在的雜質角度出發來考慮問題，因此，筆者認為應該從以下幾個環節來加以控制：1）反應物品的選擇、所選擇試劑的質量以及純度都需要采取必要的加以控制。2）必須搭建起對于中間體建立過程的方法控制過程。3）對于生產工藝的過程采取嚴格的驗證。4）對于原料藥的終點進行嚴格的進行。

在整個的制備過程當中，對于距離終端產物越近的反應，那么對于原料藥最終的質量會產生越大的影響效果。所以我們需要對于反應和粗品的一個純化過程采取必要的詳盡解釋。這些細則解釋主要包含以下的內容：制備的過程分析、粗品最終的生產率、粗品最終純度的檢驗方法等等。

4 結語

在原料藥的制備工藝過程中，如果我們僅僅認為只要生產出符合相關要求的原料藥即可的話，這種想法是嚴重不可取的。我們必須將次納入到保證藥品安全、老百姓使用可靠且有效、藥品質量安全可控的前提和背景下來進行考慮才行。同時，某種驗收合格的制備工藝只有在持續不斷地生產出穩定的、同時符合質量嚴格要求的產品之時，才能被認為是一個合格的制備工藝。基于以上原因，驗證工作成為了在整個工藝研究必不可少的一個環節，作為藥品的生產企業，必須把工藝驗證工作作為藥品生產以及監督整個生命周期的生命線來看待，對于工藝驗證給予嚴格的重視，保證藥品生產質量的穩定性，盡最大可能地降低藥品生產環節中所存在的安全隱患。

參考文獻

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[2]單正香.化學原料藥的制備工藝研究[J].科學與財富，2014（3）.