肥大細胞增生癥病因與治療研究進展

岳萬波 徐倩玥 余 紅

肥大細胞增生癥(mastocytosis, MC)是以肥大細胞在皮膚或其他組織器官異常增生為特征的一組疾病。該病發病率為0.01%，并且以每年5～10/百萬的增長率逐年遞增。2/3的患者為兒童，發病率無性別、種族、環境、社會經濟學差異[1]。MC的預后及治療與疾病分型密切相關。本文對該病的分型、最新的發病機制、目前常用和新興治療方法進行綜述。

1 肥大細胞增生癥的分型和診斷標準

隨著對MC發病機制及臨床表現的進一步認識，2016年WHO更新了MC的分型[2]和診斷標準。具體分類為：皮膚型肥大細胞增生癥(cutaneous mastocytosis, CM)、系統性肥大細胞增生癥(systemic mastocytosis, SM)、肥大細胞肉瘤。皮膚型又分為斑丘疹型(或稱色素蕁麻疹型MPCM)、皮膚彌漫型(DCM)、皮膚肥大細胞肉瘤。系統性又被分為惰性(ISM)、隱匿性(SSM)、系統性肥大細胞增生癥伴血液系統腫瘤(SM-AHN)、侵襲性(ASM)、肥大細胞白血病(MCL)。

WHO于2001年制定了SM的診斷標準[3]，并先后于2008、2016年更新，SM最新診斷標準見表1。

表1 2016年WHO關于SM診斷標準[3]

注：凡有主要標準+一項次要標準,或有3項次要標準，均可診斷為SM

2 病因及發病機制

正常肥大細胞起源于骨髓中的CD34+多能干細胞，以CD34+/CD117+無顆粒單核細胞形態進入外周循環，之后在干細胞因子(stem cell factor, SCF)的調控下，獲得形態和功能上的成熟[4]，表達FcεRI、類胰蛋白酶、糜酶和組胺。在此調控過程中，干細胞因子與其受體(stem cell factor receptor, SCFR)結合是重要一環。c-Kit作為SCFR重要成員之一，與SCF結合后可激活下游信號分子，產生強大的級聯式反應。迄今為止，二聚化結構及磷脂酰肌醇3’-激酶(PI3K)、JAK-STAT等十幾條激酶介導的信號通路均被證實與c-Kit的活化密切相關[5]。CD34+多能干細胞表達一套早期造血和髓系標記物，以及多種細胞因子、趨化因子受體和粘附分子。在肥大細胞成熟過程中，其中一些分子表達保持不變或增加(如CD117、CD45、CD13)，而另一些分子則表達減少甚至不再表達(如CD2、CD25)。

目前認為，MC的發病與KIT基因突變密切相關[5]。KIT獲得性突變導致干細胞因子受體(SCFR)獨立活化，無性擴增，呈現不受控制的激活狀態。c-Kit與SCF結合后，經多條激酶介導的信號通路，產生級聯式反應，破壞其表面分子的表達(最常見的為CD2、CD25高表達)，繼而引起肥大細胞異常增殖，組織或器官肥大細胞負荷量增加，引起肥大細胞增生癥的發病。根據肥大細胞侵犯的部位不同分為皮膚型和系統性。MC中KIT相關基因突變本質是CD2、CD25異常表達。CD25更具有特異性，診斷SM的敏感性高達100%，特異性為99%[6]，是診斷SM最可靠的免疫組化標記物。

此外，通過其他生物途徑抑制肥大細胞凋亡也可能參與肥大細胞增生癥的發病，但目前尚未被證實。

患者最常見的突變位點是KIT表達基因816位點的[7]纈氨酸轉變為天冬氨酸，該突變位于磷酸轉移酶受體上，可導致肥大細胞膜旁區域構型改變(二聚化)進而使細胞活化。高于80%的系統性肥大細胞增生癥(SM)中均有KIT D816V突變，還有20多種其它位點突變也可導致發病，如V560G, D815K, D816Y, VI816_816, D816F, D816H, 和D820G，但突變概率遠較D816V小。

KIT突變效應[8]對MC臨床表現的影響與突變細胞的成長階段有關，發生在多能干細胞階段傾向于惡性SM，相反發生在成熟肥大細胞階段突變則會偏向良性。分子層面上，免疫表型可反映骨髓肥大細胞的成熟狀態，且與預后相關[9]。例如，惰性系統性肥大細胞增多癥(ISM)具有較好的預后，其特點是免疫表型較為成熟，其中包括CD117，FCεRI高表達，CD34、CD2、CD25低表達。相比之下，侵襲性較強，預后較差的變異型ASM和MCL通常表現出不成熟的免疫表型特征。其中包括CD25、CD123和HLA-DR表達的增加，CD117和FCεRI以及細胞質酶的表達降低。除KIT基因外，尚有其他相關基因與MC發病相關。2017年一項樣本量為70個SM患者的新一代基因測序發現：最常見的受累基因[10]是TET2(47%),SRSF2(43%),ASXL1(29%),RUNX1(23%),JAK2(16%),N/KRAS(14%),CBL(13%),和EZH2(10%)。這些突變并不特異，在骨髓增殖性腫瘤(MPN)、骨髓異常增生綜合癥(MDS)中也可出現，而且似乎先于KIT相關位點的突變，并與KIT D816V共表達，這種現象在SM-AHN患者中尤為常見。例如，腫瘤抑制基因TET2突變與KIT D816V具有協同作用，增強其致癌能力，導致侵襲性SM的發病。

3 MC的治療

MC的預后及治療方法與疾病分型密切相關。皮膚肥大細胞增生癥(CM)多于兒童時期發病，>80%僅累及皮膚，預后良好，且青春期前可自愈[11]。系統性肥大細胞增生癥(SM)則大多成人階段發病，可持續終身。SM均有皮外累及，最常見的是骨髓、胃腸道，淋巴結、脾臟、肝臟也會受累。MC通常為良性，僅少數是惡性疾病。一項用Pub Med和Ovid數據庫對過去15年內(2001年1月至2016年12月)發表的研究進行系統回顧和薈萃分析[12]，共審閱了634篇論文，得出以下結論：皮膚型肥大細胞增多細胞肉瘤的完全緩解率為10%(95% CI:4.8%～15.1%),色素性蕁麻疹的完全緩解率是1.9%(95% CI:0.5%～4.3%)。彌漫性皮膚肥大細胞增多癥和系統性肥大細胞增多癥無法得到完全緩解。CM的治療原則大多為對癥治療[13]，SM的治療仍在探索階段，基于MC發病機制的進一步闡釋，近年來新興治療方法逐漸從理論向臨床過渡。

3.1 經典療法 皮膚型肥大細胞增生癥(CM)臨床癥狀是肥大細胞介質(組胺，類胰蛋白酶，白三烯，前列腺素，細胞因子)釋放到外周組織導致的。常見的癥狀有：面色潮紅、蕁麻疹、皮膚瘙癢或疼痛、組織水腫、低血壓、急性胃黏膜損傷、血管神經性水腫等[14]。臨床上可根據檢測血液或尿液中的肥大細胞介質或組織活檢診斷。治療主要是避免誘發因素和藥物抑制肥大細胞介質釋放引起的臨床癥狀。目前常用藥物有：阿司匹林、抗組胺藥物、PPi、口服或外用糖皮質激素。常用的藥物有色甘酸鈉，口服可用于緩解皮膚瘙癢或疼痛及胃腸道癥狀；外用可減輕皮膚瘙癢癥狀。該療法已被FDA批準用于治療2歲以上兒童的肥大細胞增多癥，劑量不應超過每日80 mg/Kg[11]。

3.2 新的治療方法

3.2.1 酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 由于超過80% MC患者體內均存在KIT D816V突變，TKI的前景很誘人。

米哚妥林(PKC412)：是常用的多重激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶3、PKC、血小板生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子受體2、KIT(不論突變位點)，均有抑制作用。國外一組臨床實驗劑量為100 mg bid，總體有效率達到60%[15]。實驗發現米哚妥林治療SM可使肝功能好轉，血紅蛋白和血小板增加，體重回升；但缺點是會導致胸腔積液、低白蛋白血癥。鑒于其有效率高、使用范圍廣、副作用發生率低，可提倡作為晚期SM和MCL患者的一線藥物。

BLU-285：是KITD816V選擇性抑制劑，臨床實驗第一階段結果較為樂觀，患者耐受好，改善的癥狀有：過敏反應減少，白蛋白增加，體重增加[16]。超過3/4的患者肥大細胞數量減少，83%患者血清胰蛋白酶下降。藥物不良反應小，僅有輕微疲勞，頭痛，皮疹，帶狀皰疹，貧血，血小板減少等。該藥仍處于臨床試驗階段。

伊馬替尼：是廣譜酶抑制劑，對KIT， PDGFR(血小板生長因子受體)，BCR-ABL基因的表達均有抑制作用，但是沒有KIT D816V的抑制活性。伊馬替尼是其他類型KIT突變(F522C, K5091, V560G, V559G, 和 del419 )的候選藥物。因此，美國藥監局規定伊馬替尼僅用于ASM，而不用于KIT D816突變型和不明突變位點的SM[17]。

其他藥物仍在臨床實驗階段，如達沙替尼、尼羅替尼、伯舒替尼、帕納替尼等。因有效率低、不良反應大，尚不推薦用于臨床[18]。

3.2.2 啟動和凋亡靶點 STAT5-PI3K-AKT-mTOR是肥大細胞內常見的信號轉導通路，可分別作為靶點，應用抑制劑，用于SM的治療。PI3K是一種脂酶，是胞內重要的信號分子，突變的KIT活化PI3K，活化的PIK3反過來使AKT磷酸化，進而促進mTOR表達，加速肥大細胞的增殖。KIT還可以通過JAK/STAT[19](非酪氨酸激酶信號轉導途徑)，促進肥大細胞增殖。然而實驗表明AKT抑制劑僅在體外有效，STAT5抑制劑僅在體內高濃度時有效。

mTOR抑制劑：雷帕霉素已被證實，用于KIT D816V突變型的SM，可抑制肥大細胞的增殖，其優點在于半衰期長，安全劑量范圍大。缺點是不良反應較多，如：淋巴囊腫、發熱、頭痛、水腫、高血壓等。一般用法為：負荷量6 mg/d，維持劑量2 mg/d，最大給予量不超過40 mg/d[19]。

表觀遺傳蛋白BRD4也是潛在位點。ASM和MCL患者中高表達BRD4，其抑制劑JQ1可引起劑量依賴性的細胞生長受限和凋亡，該效應可被PKC4112和ATRA(全反式維甲酸)增強[20]。體內是否有效尚需進一步臨床實驗。

Bim是一類腫瘤抑制基因，可被KIT D816V突變負調節，米哚妥林和硼替佐米可增強Bim表達，米哚妥林、硼替佐米和奧巴克拉(Bcl2家族)可抑制肥大細胞增殖。

MCL-1在肥大細胞中表達有抗凋亡作用，其抑制劑也是一個有前景的靶點。

NF-kB和NFAT均在突變的肥大細胞中高表達。 NF-kB抑制劑IMD-0354 可顯著降低MC自然增殖。體外實驗表明KIT抑制劑可協同 NFAT 促進細胞凋亡[21]。

3.2.3 單克隆抗體靶向治療 色瑞替尼已被用于霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。可通過誘導MC細胞凋亡，與米哚妥林協同抑制MC的增殖[22]。其藥物毒性與劑量成正相關，現仍需進一步實驗確定其效果和米哚妥林聯合方法。CD52(阿侖單抗)在大鼠體內和體外有效，但沒有臨床實驗。CD33(吉妥單抗)體外有效。CD123(白細胞介素3受體亞族)，相關臨床實驗正在進行[23]。

3.2.4 細胞減滅術 SM的晚期形式(即ASM，SM-AHN和MCL)，因具有侵襲性臨床病程伴器官損害，會縮短患者生存期。除了旨在防止肥大細胞釋放介質的治療外，患者還可能受益于細胞減滅治療，以減輕腫瘤負荷并改善器官功能[24]。

克拉屈濱對各型SM中均有療效，可通過減少肥大細胞數量，改善系統性損害癥狀。治療劑量是0.14 mg/Kg靜注或者皮下維持5天，4～12周后重復一次。主要副作用是白細胞減少和機會性感染[24]。

很長一段時間，IFN-α被認為是晚期SM的一線治療藥物，但是效果不確切，準確的使用劑量和治療時間尚不明確。已知的不良反應有疲勞、抑郁和血小板減少。一般使用劑量為0.5～10 U，每周3次[25]。早期診斷和治療尤為關鍵，晚期SM的預后較差。晚期SM細胞減滅術治療包括2-氯脫氧新阿甘(克拉屈濱)、IFN-α、傳統化療藥物(阿糖胞苷、氟達拉濱)，但臨床癥狀改善不明顯，且不良反應較大。

3.2.5 同種異體造血干細胞移植(HSCT) HSCT是SM唯一可能根治的療法，療效好，脊髓抑制狀態下移植預后更好。但具體治療過程目前存在較多爭議：a、移植前是否進行減瘤或應用克拉屈濱；b、移植后是否應用藥物(如米哚妥林)維持治療；c、是否所有的進展快的侵襲性SM和肥大細胞白血病都能在HSCT中受益。尤其是>60歲和存在并發癥的患者，移植相關死亡率相當高[26]。因此，對于許多患者來說，HSCT并非首選。

3.3 肥大細胞增生癥中過敏反應的處理[27]MC患者過敏反應發生率相當高(20%～49%)，部分與IgE相關，主要誘發物[28]有膜翅目昆蟲，食物和藥物。盡管機制尚不清楚，但是奧馬珠單抗[26]對頑固性IgE介導的過敏反應效果較好，也可用于緩解對傳統治療效果不佳的癥狀。其可能的作用機制為通過與血清游離的IgE結合形成復合物，抑制肥大細胞和嗜堿細胞表面與IgE的信息傳遞，進而降低肥大細胞活性與反應性。但是奧妥珠單抗并不能減少肥大細胞的數量。由于過敏反應常導致低血壓甚至休克，因此一些學者建議患者佩戴腎上腺素筆[27]。

綜上所述，近兩年，肥大細胞增生癥的發病機制、分類、診斷標準和治療取得了重大進展。基于其分子通路的進一步研究，新的治療方法逐漸應用于臨床。然而MC的診療仍存在許多問題需進一步研究：如突變對肥大細胞功能的具體作用機制、造血干細胞移植的指征和合適的藥物干預方法、治療藥物準確劑量和聯合策略等。