血清血管生成素2、腎胺酶水平與急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后3年預后的關系研究

劉子龍，吳錚，孫禮玲，周偉

近年來隨著我國居民高糖、高脂等不健康飲食習慣增多，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）發(fā)病率及病死率均呈持續(xù)上升趨勢，已成為全球范圍內(nèi)致死的主要疾病之一［1-2］。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）是治療AMI的有效手段之一，其可挽救瀕死心肌、改善心肌缺血缺氧、促進心肌再灌注［3］，但PCI后仍有部分患者發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）［4］。既往研究表明，支架內(nèi)再狹窄、新發(fā)動脈粥樣硬化及心功能惡化均是導致AMI患者PCI后發(fā)生MACE的主要原因［5］，但目前臨床尚缺乏有效評估AMI患者不良預后的生物學標志物。血管生成素2（angiopoietin 2，Ang-2）與心源性休克、慢性心力衰竭等心臟疾病密切相關，可輔助評估患者預后［6-7］。腎胺酶（renalase）是一種調(diào)節(jié)兒茶酚胺的代謝酶，與冠心病和慢性腎臟病關系密切［8］。目前，Ang-2和renalase與AMI患者預后的關系尚未明確。本研究旨在探討血清Ang-2、renalase水平與AMI患者PCI后3年預后的關系，以期為AMI患者PCI后預后評估提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月—2016年3月在北京市昌平區(qū)醫(yī)院就診并接受PCI的AMI患者165例，因失訪剔除16例，最終納入149例患者，均經(jīng)臨床癥狀、心電圖檢查及心肌壞死生物學標志物（如肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶）等確診。149例AMI患者中男101例，女48例；年齡41～79歲，平均年齡（62.0±8.5）歲；合并癥：糖尿病66例，高血壓56例，高脂血癥70例；吸煙72例。排除標準：（1）合并精神分裂癥、雙向情感障礙及抑郁癥等精神疾病者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）存在急、慢性感染性疾病者；（4）合并自身免疫性疾病及血液系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)北京市昌平區(qū)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 收集所有患者一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、合并癥（包括糖尿病、高血壓、高脂血癥）及吸煙情況，并計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1.2.2 血清Ang-2、renalase水平 分別于PCI前及PCI后7 d抽取所有患者空腹肘靜脈血5 ml，室溫下3 500 r/min離心15 min（離心半徑5 cm），留取上層血清并置于-20 ℃冰箱中保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清Ang-2、renalase水平，Ang-2、renalase試劑盒均購自武漢菲恩生物科技有限公司，貨號分別為EH0036、EH1250。

1.3 隨訪 所有患者于出院后開始電話隨訪，每月隨訪1次，均隨訪3年，隨訪截至2019-01-28，記錄所有患者MACE發(fā)生情況及無MACE生存時間，MACE主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、支架內(nèi)血栓形成、靶血管再次血運重建、心力衰竭、重大出血事件、卒中及全因死亡等。發(fā)生MACE者判定為預后不良，未發(fā)生MACE者判定為預后良好。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，服從正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線以評價PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平對AMI患者PCI后3年預后的預測價值；繪制Kaplan-Meier生存曲線以評價不同PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平的AMI患者無MACE生存狀況，無MACE生存時間比較采用log-rankχ2檢驗；AMI患者PCI后3年預后的影響因素分析采用單因素及多因素Cox比例風險回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 AMI患 者PCI前 及PCI后7 d血 清Ang-2、renalase水平比較 AMI患者PCI前血清Ang-2水平為（3.78±0.92）μg/L，血清renalase水平為（48.95±14.22）μg/L；AMI患 者PCI后7 d血 清Ang-2水 平 為（2.30±0.65）μg/L，血清renalase水平為（34.04±8.30）μg/L。AMI患 者 PCI后 7 d血 清 Ang-2、renalase水平均低于PCI前，差異有統(tǒng)計學意義（t值分別為18.657、12.990，P＜0.01）。

2.2 不同預后患者PCI前后血清Ang-2、renalase水平比較 本組患者隨訪期間預后不良28例、預后良好121例。不同預后患者PCI前血清Ang-2、renalase水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；預后不良患者PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平高于預后良好患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 ROC曲線 繪制ROC曲線顯示，PCI后7 d血清Ang-2水平預測AMI患者PCI后3年預后的曲線下面積（AUC）為0.877〔95%CI（0.813，0.925）〕，血清renalase水平為 0.930〔95%CI（0.877，0.965）〕，差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.317，P=0.188），但均小于二者聯(lián)合的0.994〔95%CI（0.964，1.000）〕，差異有統(tǒng)計學意義（Z值分別為4.260、3.064，P＜0.01，見圖1、表2）。二者聯(lián)合的擬合方程F=-46.922+6.940×Ang-2+0.712×renalase。

表1 不同預后患者PCI前及PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平比較（x±s，μg/L）Table 1 Comparison of serum levels of Ang-2 and renalase in patients with different prognosis before PCI and 7 days after PCI

表2 PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平及二者聯(lián)合對AMI患者PCI后3年預后的預測價值Table 2 Predictive value of serum levels of Ang-2 and renalase 7 days after PCI，and combination of the above two in predicting the 3-year prognosis in postoperative AMI patients treated by PCI

2.4 Kaplan-Meier生存曲線 繪制Kaplan-Meier生存曲線顯示，PCI后7 d血清Ang-2水平≤2.49 μg/L的AMI患者無MACE生存時間為35.65〔95%CI（35.17，36.12）〕個月，長于血清Ang-2水平＞2.49 μg/L患者的28.85〔95%CI（26.44，31.26）〕個月，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=47.607，P＜0.01，見圖2）；PCI后7 d血清renalase水平≤38.00 μg/L的AMI患者無MACE生存時間為35.69〔95%CI（35.24，36.13）〕個月，長于血清 renalase水平 ＞38.00 μg/L患者的 27.89〔95%CI（25.30，30.49）〕個月，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=67.322，P＜0.01，見圖 3）。

2.5 AMI患者PCI后3年預后影響因素分析 將一般資料及PCI后7 d血清renalase、Ang-2水平作為自變量，將預后作為因變量（變量賦值見表3）進行單因素Cox比例風險回歸分析，結(jié)果顯示，年齡及PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平是AMI患者PCI后3年預后的影響因素（P＜0.05，見表4）；進一步行多因素Cox比例風險回歸分析，結(jié)果顯示，年齡及PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平是AMI患者PCI后3年預后的獨立影響因素（P＜0.05，見表5）。

表3 變量賦值Table 3 Variable assignment

表4 AMI患者PCI后3年預后影響因素的單因素Cox比例風險回歸分析Table 4 Univariate Cox proportional hazard regression analysis on influencing factors of the 3-year prognosis in postoperative AMI patients treated by PCI

圖1 PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平及二者聯(lián)合預測AMI患者PCI后3年預后的ROC曲線Figure 1 ROC curve for predictive value of serum levels of Ang-2 and renalase 7 days after PCI，and combination of the above two in predicting the 3-year prognosis in postoperative AMI patients treated by PCI

圖2 不同PCI后7 d血清Ang-2水平的AMI患者無MACE的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curve for MACE-free in AMI patients with different serum Ang-2 levels 7 days after PCI

表5 AMI患者PCI后3年預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析Table 5 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis on influencing factors of the 3-year prognosis in postoperative AMI patients treated by PCI

圖3 不同PCI后7 d血清renalase水平的AMI患者無MACE的Kaplan-Meier生存曲線Figure 3 Kaplan-Meier survival curve for MACE-free in AMI patients with different serum renalase levels 7 days after PCI

3 討論

血管生成素（Ang）是一類作用于血管內(nèi)皮的細胞調(diào)節(jié)因子，目前其已知的家庭成員包括血管生成素1（Ang-1）、Ang-2、血管生成素3（Ang-3）、血管生成素4（Ang-4）。Ang-2是目前研究較多的Ang，其可促進新生血管生成，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮炎性反應［9］。既往研究表明，正常血管內(nèi)皮細胞中Ang-2呈弱表達，但在伴有炎癥的血管內(nèi)皮細胞中呈高表達［10］。Ang-1和酪氨酸激酶受體2（Tie-2）結(jié)合可穩(wěn)定血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能［11］。當血管內(nèi)皮細胞接受外源性刺激時，Ang-2被釋放并干擾Ang-1-Tie-2信號傳導通路，進而促發(fā)炎性反應［12］。此外，Ang-2還與動脈粥樣硬化進展、頸動脈斑塊數(shù)量有關［13-14］。renalase是一種黃素腺嘌呤二核苷酸依賴的主要由腎臟分泌的胺氧化酶，其可降解循環(huán)中的兒茶酚胺并調(diào)節(jié)心功能。基礎實驗表明，renalase可通過減輕急性缺血性腎損傷小鼠炎性反應而保護腎臟［15］；此外，預處理renalase可預防造影劑引發(fā)的大鼠腎損傷［16］。但目前，Ang-2和renalase與AMI患者預后的關系尚未明確。

本研究旨在探討血清Ang-2、renalase水平與AMI患者PCI后3年預后的關系，結(jié)果顯示，AMI患者PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平低于PCI前，分析其原因可能與AMI患者PCI后7 d血流通暢、血管內(nèi)皮炎性反應減弱有關。本研究結(jié)果顯示，不同預后患者PCI前血清Ang-2、renalase水平比較無統(tǒng)計學差異，但預后不良患者PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平高于預后良好患者，筆者推測PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平可能與AMI患者預后有關；進一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平預測AMI患者PCI后3年預后的AUC比較無統(tǒng)計學差異，但均小于二者聯(lián)合檢測，提示PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平對AMI患者PCI后3年預后具有一定預測價值，二者聯(lián)合預測價值更高。本研究結(jié)果還顯示，PCI后7 d血清Ang-2水平≤2.49 μg/L的AMI患者無MACE生存時間長于血清Ang-2水平＞2.49 μg/L患者，血清renalase水平≤38.00 μg/L的AMI患者無MACE生存時間長于血清renalase水平＞38.00 μg/L患者；多因素Cox比例風險回歸分析結(jié)果顯示，年齡及PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平是AMI患者PCI后3年預后的獨立影響因素，與陳侃等［17］研究結(jié)果相一致。隨著年齡增長，機體各項功能均有所退化，動脈壁硬化程度加重，進而導致心腦血管疾病發(fā)生風險升高，因此高齡是AMI患者PCI后3年預后不良的危險因素；目前Ang-2、renalase影響AMI患者PCI后預后的具體機制尚不清楚，仍有待進一步研究探討。

綜上所述，PCI后7 d血清Ang-2、renalase水平對AMI患者PCI后3年預后具有一定預測價值，二者聯(lián)合預測價值更高；且PCI后7 d血清Ang-2水平＞2.49 μg/L、血清renalase水平＞38.00 μg/L的AMI患者PCI后3年預后較差，應引起臨床重視。本研究為單中心研究，樣本量較小，結(jié)果結(jié)論仍有待聯(lián)合多中心、擴大樣本量進一步研究證實。

作者貢獻：劉子龍進行文章的構(gòu)思與設計，結(jié)果分析與解釋，負責撰寫論文；劉子龍、周偉進行研究的實施與可行性分析；劉子龍、孫禮玲、周偉進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；孫禮玲進行論文的修訂；吳錚、孫禮玲負責文章的質(zhì)量控制及審校；吳錚、孫禮玲對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。