沙庫巴曲纈沙坦治療缺血性與非缺血性心力衰竭患者短期臨床療效的對比研究

李科飛，夏勇

慢性心力衰竭（CHF）指心臟結構改變和/或功能異常導致心臟向外泵血減少和/或壓力負荷增大引起的一組臨床綜合征［1］，主要臨床表現為乏力、呼吸困難、水腫等。近年來隨著血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及β-受體阻滯劑在臨床廣泛應用，CHF患者病死率及再住院率明顯降低［2］，但CHF總體治療效果仍不令人滿意。沙庫巴曲纈沙坦是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），是血管緊張素受體拮抗劑和腦啡肽酶抑制劑的復合物，具有雙重抑制神經內分泌系統等作用［3］。PARADIGM-HF研究［4］結果顯示，與ACEI依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦能使心力衰竭患者心血管死亡風險或因心力衰竭加重住院風險降低約20%。但目前沙庫巴曲纈沙坦在不同病因心力衰竭中的應用效果尚不明確。本研究旨在比較沙庫巴曲纈沙坦治療缺血性與非缺血性心力衰竭患者的短期臨床療效，為心力衰竭精準治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除及剔除標準

1.1.1 納入標準 （1）病程≥1年；（2）紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級；（3）左心室射血分數（LVEF）≤40%；（4）持續采用ACEI/ARB治療1年以上。

1.1.2 排除標準 （1）血鉀＞5.3 mmol/L者；（2）合并嚴重肝腎功能障礙者；（3）收縮壓＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（4）采用機械輔助循環治療者；（5）合并惡性腫瘤、嚴重慢性感染、嚴重創傷性疾病、血液系統疾病者；（6）妊娠期及哺乳期婦女；（7）既往采用沙庫巴曲纈沙坦治療者。

1.1.3 剔除標準 治療期間發生嚴重不良反應需特殊處理者。

1.2 一般資料 選取2018年1—10月徐州醫科大學附屬醫院收治的缺血性心力衰竭（ICM）患者40例（ICM組），均符合ICM診斷標準［5］：有明確冠心病證據：既往發生過心肌梗死（病史≥1年），冠狀動脈CT血管成像（CTA）或冠狀動脈造影檢查顯示多支多處冠狀動脈病變（管腔狹窄率≥70%）；存在心力衰竭癥狀和體征；心臟超聲提示心腔擴大，特別是左心擴大，LVEF≤40%。另選取同期非缺血性心力衰竭（NICM）患者40例（NICM組），其中高血壓心臟病13例、擴張型心肌病19例、風濕性心臟病8例。兩組患者性別、年齡、病程、NYHA分級及糖尿病、高血壓、心房顫動發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者均采用常規抗心力衰竭方案并將ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦，具體用法：采用沙庫巴曲纈沙坦治療前停用ACEI/ARB 36 h以減少血管性水腫發生，之后給予沙庫巴曲纈沙坦片（北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字J20171054）50 mg/次、2次/d，根據患者病情變化每2～4周增加1倍劑量直至200 mg/次、2次/d或患者最大耐受劑量。兩組患者均連續治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 沙庫巴曲纈沙坦最終用藥劑量 記錄兩組患者治療期間沙庫巴曲纈沙坦最終用藥劑量。

1.4.2 6分鐘步行距離（6MWD）、血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平 比較兩組患者治療前后6MWD、血清NT-proBNP水平。6分鐘步行試驗：選取一段長30 m的平直長廊，患者充分休息后囑其在長廊內盡可能快地來回行走，可根據自身活動狀況減慢行走速度或停下來休息（可使用拐杖等代步工具），感覺好轉后繼續行走，行走過程中每分鐘鼓勵患者1次，每2 min告知患者1次，6 min結束并記錄6MWD。采用Roche全自動電化學發光分析儀檢測血清NT-proBNP水平。

1.4.3 心臟結構指標 比較兩組患者治療前后心臟結構指標，主要包括左心室舒張末期內徑（LVEDd）和LVEF，所用儀器為荷蘭飛利浦公司生產的EPIQ7型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.0～5.0 MHz，均由經驗豐富的高年資心臟超聲醫師完成。

1.4.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示，采用非參數檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 沙庫巴曲纈沙坦最終用藥劑量 兩組患者沙庫巴曲纈沙坦最終用藥劑量比較，差異無統計學意義（χ2=1.324，P=0.723，見表2）。

2.2 6MWD、血清NT-proBNP水平 兩組患者治療前6MWD、血清NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；NICM組患者治療后6MWD長于ICM組，血清NT-proBNP水平低于ICM組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者6MWD長于治療前，血清NT-proBNP水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.3 LVEDd、LVEF 兩組患者治療前后LVEDd、LVEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表2 兩組患者沙庫巴曲纈沙坦最終用藥劑量比較（例）Table 2 Comparison of final dose of sacubitril/valsartan between the two groups

表3 兩組患者治療前后6MWD、血清NT-proBNP水平比較Table 3 Comparison of 6MWD and serum NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后LVEDd、LVEF比較（x±s）Table 4 Comparison of LVEDd and LVEF between the two groups before and after treatment

2.4 不良反應 治療期間，ICM組患者中發生頭暈2例，惡心、干嘔1例，不良反應發生率為7.5%；NICM組患者中發生咳嗽2例，頭暈1例，不良反應發生率為7.5%。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。兩組患者出現的不良反應通過調整利尿劑和降壓藥物用量、使用護胃藥物及對癥處理后癥狀改善，無一例患者因嚴重不良反應而終止治療。

3 討論

CHF主要病理改變為心臟長期泵血能力下降導致組織持續低灌注，進而出現乏力、呼吸困難、水腫等癥狀［6-7］。近年來隨著醫療技術水平提高，CHF患者生活質量得到有效改善，但總體治療效果并不令人滿意［8-9］，因此尋找新的抗心力衰竭藥物對進一步改善CHF患者生活質量具有重要意義。

沙庫巴曲纈沙坦是一種治療CHF的新型藥物，是全球首個ARNI，其中腦啡肽酶屬于中性肽鏈內切酶，能催化多種肽類降解［10］。PARADIGM-HF研究表明，ARNI可使不同臨床階段心力衰竭患者獲益，包括減輕患者臨床癥狀、增加患者體力、提高患者生存質量等［11］。《2017 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南》推薦LVEF≤35%的射血分數下降的心力衰竭（HFrEF）患者使用ARNI治療，推薦所有NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級、可耐受ACEI/ARB治療的慢性癥狀性HFrEF患者更換為ARNI治療（Ⅰ類推薦）［6］。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］中也將ARNI作為心力衰竭藥物治療的Ⅰ類推薦。

本研究結果顯示，ICM組患者采用沙庫巴曲纈沙坦最佳推薦劑量（200 mg/次、2次/d）者占40%，NICM組患者占35%，較既往研究報道的沙庫巴曲纈沙坦用藥劑量偏低［12-13］。本研究結果顯示，NICM組患者治療后6MWD長于ICM組，血清NT-proBNP水平低于ICM組；治療后兩組患者6MWD長于治療前，血清NT-proBNP水平低于治療前，提示與ICM患者相比，沙庫巴曲纈沙坦能更有效地改善NICM患者心功能，但具體機制尚不明確，可能如下：（1）ICM特別是心肌梗死患者梗死部位心肌壞死，心室壁節段性運動障礙，此外缺血心肌頓抑還可引起心肌收縮功能異常，加劇心肌缺血［14］；（2）NICM患者心肌損傷、心肌纖維化程度較ICM患者輕［15］。既往研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可逆轉心力衰竭患者心室重塑，促使心臟收縮同步化，增加心輸出量［16-17］。但本研究結果顯示，兩組患者治療前后LVEDd、LVEF比較無統計學差異，提示沙庫巴曲纈沙坦對ICM和NICM患者心臟結構的影響相似，分析原因可能與本研究入選患者病程較短，尚無明顯心室重構現象有關［18-19］。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間出現頭暈、惡心、干嘔、咳嗽等不良反應，但通過調整利尿劑和降壓藥物用量、使用護胃藥物及對癥處理后癥狀均改善，提示沙庫巴曲纈沙坦治療ICM和NICM患者的安全性均較高。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦對ICM和NICM患者心臟結構的影響相似，用藥安全性較高；但與ICM患者相比，沙庫巴曲纈沙坦能更有效地改善NICM患者心功能。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，因此沙庫巴曲纈沙坦治療ICM和NICM患者的遠期臨床療效及對心臟重構的影響仍有待進一步探究。