血清維生素D水平與成人哮喘嚴重程度關系的Meta分析

余其梅 林慧 葉方立 周婷

武漢科技大學醫學院公共衛生學院，職業危害識別與控制湖北省重點實驗室（武漢 430065）

哮喘是一種以反復發作的氣道阻塞、氣道高反應性、慢性氣道炎癥為主要特征的呼吸系統疾病。成人哮喘更易發展為持續性哮喘，且嚴重程度逐漸加重，預后較差，而哮喘的嚴重程度又是影響患者急性發作次數、癥狀持續時間及治療效果的重要因素。研究表明，補充維生素D可使成人哮喘急性發作的相對危險度下降26%[1]，哮喘嚴重程度、發作次數及病情惡化程度與血清維生素D的水平呈正相關[2]，但也有研究表明血清維生素D的水平和哮喘嚴重程度及肺部通氣功能均無關[3]，補充維生素D3也未能降低成人持續哮喘急性發作頻率[4]。因此，鑒于目前體內維生素D的水平與成人哮喘嚴重程度關系的不一致性，本研究采用Meta分析探討血清中維生素D的水平與成人哮喘嚴重程度及其肺功能水平的關系。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索主要選取PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普、萬方數據庫中已經發表的文獻。PubMed以“asthma AND Vitamin D”、asthma[MESH]AND Vitamin D[MESH]為檢索詞；CNKI、維普、萬方以“哮喘”與“維生素D”或“維生素D3（膽鈣化醇）”或“維生素D2（麥角化醇）”等為檢索詞，閱讀標題和摘要，初步篩選出維生素D和成人哮喘相關的研究，進一步閱讀全文，根據納入和排除標準選擇合適的文獻。檢索時限均從建庫至2018年5月8日。

1.2 質量評估文獻檢索后，由2名評價員獨立對所選文獻進行選擇、排除，獲得最終符合相應標準的文獻。對相關文獻質量進行評價，并提取文獻中所需資料，最后互相交換核對。若2名評價員的評價結果出現分歧，則引入第三方進行判定。所選文獻中需要提取的資料包括研究的基本信息、研究設計、研究對象、相關觀察指標以及最終研究結果。參考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評價條目，2名評價員獨立對納入研究的人群選擇、可比性、結果進行質量評價，總分為8分。

1.3 選擇標準納入標準：（1）維生素D水平和成人哮喘的相關研究；（2）年齡大于18歲的成人為研究對象；（3）英文或者中文發表的文章。排除標準：（1）未成年人（年齡＜18歲）的哮喘患者資料；（2）文獻體裁為綜述、會議論文、動物實驗研究、碩士及博士論文；（3）文獻中數據不能有效提取，或者不能進行均數，OR值等統計量計算的文獻；（4）文獻質量評分＜5分的文獻和重復發表的文獻。評估：（1）成人哮喘患者與健康人群血清中維生素D水平的差異；（2）血清中維生素D的等級水平和成人哮喘的關系；（3）血清中維生素D水平與成人哮喘嚴重程度的關系；（4）血清中維生素D水平與成人哮喘患者肺功能指標的關系。

1.4 數據提取數據由兩位評價員獨立提取，并由第三位評價員驗證。對于每項符合條件的研究，我們提取了第一作者姓名、出版年份、國家、研究設計類型、哮喘和對照患者數量以及維生素D的測量方法等基本特征。血清中維生素D的水平按含量的高低分為缺乏、不足和充足三個等級：當血清維生素D水平＜20 ng/mL（＜50 nmol/L）即為維生素D缺乏；當血清維生素D水平在20和30 ng/mL之間（52～72 nmol/L）即為維生素D不足；當血清維生素D水平＞30 ng/mL（＞75 nmol/L）即為維生素D充足。

1.5 統計學方法采用Revman5.3軟件進行Meta分析。連續變量以加權均數差（WMD）及95%置信區間（95%CI）表示，二分變量以相對危險度（RR）或暴露比（OR）及其95%CI表示。對于所納入21篇文獻進行異質性檢驗，若I2值＜50%被認為數據無異質性，使用固定效應模型；若I2值≥50%被認為數據存在異質性，則采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索情況通過關鍵詞檢索數據庫共得到3 645篇文獻，閱讀文獻標題和摘要，剔除動物實驗、綜述類體裁和非成人相關的研究，初篩得到文獻211篇，根據納入和排除標準閱讀全文，排除不能有效提取數據的文章，本研究最終納入21篇關于維生素D和成人哮喘嚴重程度的相關文獻，具體見圖1。

圖1 篩選文獻的流程圖Fig.1 Flow chart of screening studies

2.2 納入研究的文獻基本特征本研究共納入21篇文獻，其中包括2 323例成人哮喘患者，2 783例健康對照，其中1篇隨機對照試驗[5]，1篇是橫斷面研究[6]，19篇是病例對照研究[2，7-24]。檢索出符合納入標準的文獻后對文章的基線資料進行統計；病例對照研究按照NOS量表進行質量評價；對隨機對照試驗的研究提取干預前的部分數據也采用NOS評分系統進行評分；橫斷面研究按照美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）評價條目進行評價，21篇文獻均在5分以上（總分8分），質量較好。

2.3 成人哮喘患者血清中維生素D的水平共納入12篇研究，收集1 678例參與者，包括1 114例哮喘患者，564例健康對照。隨機效應模型的結果顯示，成人哮喘患者血清中維生素D的水平低于健康對照組（WMD=-15.9，95%CI：-20.02～-11.78），但由于所納入文獻測量的標志物包括總的維生素D[25（OH）D]和維生素D的活性成分（25（OH）D3）兩種形式，我們根據維生素D的存在形式進行分層分析，結果發現成人哮喘患者血清中25（OH）D和25（OH）D3的水平均顯著低于健康對照組，且差異均具有統計學意義（25（OH）D：WMD=-18.12，95%CI：-19.86 ～ -16.38；25（OH）D3：WMD=-13.46，95%CI：-19.22 ～ -7.70）。見圖2。

2.4 成人哮喘與血清中維生素D水平等級的關聯共納入7篇病例對照研究，成人哮喘患者1 134例，健康人2 345例，隨機效應模型結果顯示，哮喘患者血清中維生素D的充足率明顯低于健康對照人群。與健康人群相比，哮喘患者血清中維生素D的充足率僅為21%（95%CI：0.06～0.82），其血清中維生素D的缺乏率是健康人群的4.83倍（95%CI：1.29～18.07），而患者血清中維生素D的不足率與健康人群之間的差異無統計學意義（OR=0.96，95%CI：0.56 ～ 1.65）。見圖3。

圖2 連續變量法比較成人哮喘患者和健康對照人群血清中維生素D水平的差異Fig.2 Difference in serum Vitamin D level between adult asthma patients and healthy controls analyzed by continuous variables method

圖3 分類變量法比較成人哮喘患者和健康人群血清中維生素D水平的差異Fig.3 Difference in serum Vitamin D level between adult asthma patients and healthy controls analyzed by categorical variables method

2.5 血清維生素D水平與成人哮喘嚴重程度的關系納入7個研究，以維生素D存在形式進行分層分析，25（OH）D和25（OH）D3的結果具有一致性。對其進行合并后采用隨機效應模型分析，結果顯示在哮喘患者中，輕度哮喘患者血清中維生素D的水平明顯高于中重度哮喘患者，分別為（WMD=4.61，95%CI：3.31 ～ 5.90）和（WMD=10.38，95%CI：8.06～12.71）；中度哮喘患者血清中維生素D的水平也顯著高于重度哮喘患者（WMD=6.19，95%CI：4.77～7.60），提示血清中維生素D的水平與成人哮喘患者疾病的嚴重程度呈負相關。見圖4。

2.6 血清中維生素D的水平與成人哮喘患者肺功能指標的關系共納入3篇研究，血清中維生素D充足的哮喘患者141例，維生素D不足的哮喘患者191例，固定效應模型結果顯示，血清中維生素D不足的哮喘患者PRED FEV1%的水平明顯低于維生素D充足的患者，差異具有統計學意義（WMD=-9.74，95%CI：-12.14 ～ -7.33。見圖5。

圖4 連續變量法分析血清中維生素D的水平和成人哮喘嚴重程度的關系Fig.4 The relationship of serum Vitamin D level with asthma severity in adult asthma patients analyzed by continuous variable method

圖5 連續變量法比較血清中不同等級維生素D水平的成人哮喘患者PRED FEV1%的差異Fig.5 Difference of PRED FEV1%in adult asthma patients with different levels of serum Vitamin D analyzed by continuous variable method

2.7 發表偏倚分析納入比較成人哮喘患者和健康對照的血清維生素D水平差異的12篇文獻，“倒漏斗圖”呈現偏峰分布提示可能存在發表偏倚（圖6A）；而分析成人哮喘患者和健康對照的維生素D等級水平差異納入的7篇文獻（圖6B）、血清維生素D水平與成人哮喘疾病嚴重程度關系所納入的7篇文獻（圖6C）以及血清維生素D水平與成人哮喘患者肺功能指標關系所納入的3篇文獻（圖6D）的“倒漏斗圖”都基本對稱，提示無明顯發表偏倚。

圖6 發表性偏倚的倒漏斗圖Fig.6 Upside-down funnel plot for publication bias analysis of the included articles

3 討論

本研究發現，成人哮喘患者血清中維生素D的水平顯著低于健康人群。與健康對照組相比，患者血清中維生素D的充足率僅為21%，但其缺乏率是健康人群的4.83倍。血清中維生素D的水平與成人哮喘患者疾病嚴重程度呈負相關，即成人哮喘越嚴重，其維生素D水平越低。此外，血清中維生素D不足的哮喘患者PRED FEV1%的水平顯著低于維生素D充足患者。

研究發現，血清中低水平的維生素D與肺功能受損、炎癥、感染或腫瘤疾病的發病率增加有關，且患呼吸道感染和喘息性疾病的風險也會增加，引起哮喘的急性發作[25]。慢性阻塞肺部疾病患者血清中維生素D的水平與1秒內的用力呼氣量（FEV1）用力肺活量（FVC）等肺功能指標呈正相關[26]，與本研究結果一致，提示若提高呼吸系統疾病的患者血清中維生素D的水平可能對患者的肺功能有一定的保護作用。研究表明，維生素D受體（VDR）是影響過敏性氣道炎癥反應的重要因素[27]，兒童哮喘患者體內維生素D水平的下降與哮喘患者住院率增加，支氣管擴張劑反應性增加以及氣道反應增強有關[28]。對兒童哮喘患者聯合應用維生素D和孟魯司特鈉能夠有效緩解嬰幼兒喘息的臨床癥狀，改善肺部的通氣功能[29]。同時，有研究報道兒童體內維生素D缺乏與哮喘的嚴重程度密切相關[30]，與本研究結果類似。現已證實維生素D可以通過激活VDR參與調節免疫炎癥反應過程中相關基因的轉錄和表達[31]。如抑制IL-17和IL-6介導的炎癥反應，降低TNF-α、NF-κb的表達水平，減輕炎癥反應程度[32]。此外，筆者對血清25（OH）D和血清25（OH）D3兩種形式的維生素D進行了分層分析，結果顯示血清中25（OH）D和25（OH）D3的水平與成人哮喘嚴重程度的關系具有一致性。研究表明，血清25（OH）D3作為維生素D的活化形式，可直接反映維生素D在體內被利用的程度及其活性，因此，血清25（OH）D3可能更有助于預測成人哮喘疾病的嚴重程度，具有一定的臨床預測價值。后期可進一步探討體內維生素D的等級水平是否與哮喘嚴重程度有關，以及具體的劑量反應關系。