《新編國家中成藥》 中治療失眠成方規律的分析

綦向軍， 林 樫， 史佩玉， 莫嘉浩， 許洪彬， 周潤吉， 章浩展， 陳騰宇，陳國銘， 徐福平

（1. 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院， 廣東廣州510405； 2. 廣州中醫藥大學第二臨床醫學院， 廣東 廣州510405； 3. 廣州中醫藥大學第二附屬醫院， 廣東省中醫院治未病中心， 廣東 廣州510120）

失眠又名“不寐” “不得臥”, 是指患者對睡眠時間和（或） 質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗[1],以睡眠時間、 深度不足, 入睡困難等為主要表現, 成人發病率為10% ～15%[2], 逐年增高, 并呈年輕化趨勢[3]。 西醫治療失眠的藥物主要是苯二氮卓類受體激動劑、 褪黑素受體激動劑等, 但由于藥物耐受性、 成癮性等因素的影響,其臨床應用受到一定局限[4]。

中醫診治失眠歷史悠久, 有著獨特的臨床療效與優勢,中成藥是在中醫理論指導下經過臨床反復使用, 被證明安全有效、 劑型固定的成方中藥制劑[5], 具有適應癥明確、療效可靠、 不良反應少、 易于保存等優點, 廣泛應用于治療失眠[6]。 本研究收集《新編國家中成藥》 中關于治療失眠的中成藥處方, 通過頻數統計、 關聯規則、 聚類分析因子分析等方法進行數據分析, 探討其成方規律, 以期為相關研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 來源 資料來源于《新編國家中成藥》[7], 該書收集了經國家批準上市的中成藥品種7 260 個, 含不同處方4 728個。

1.2 納入標準 ①所選中成藥所對應的主治為失眠癥, 包括“失眠” “健忘失眠” “驚悸失眠” “夜寐不安” “失眠多夢” “失眠健忘” 等； ②中成藥組方有明確的組成、 劑量、 用法用量、 功能主治。

1.3 排除標準 ①只敘述方名, 未具體羅列藥物組成與劑量的中成藥； ②重復收集的中成藥； ③中成藥成分中含有西藥； ④同藥異名中成藥； ⑤含中藥提取物, 如人參莖葉皂苷； ⑥外用中成藥。

1.4 資料提取 由2 名研究者分別檢索《新編國家中成藥》, 明確“主治” 項中治療失眠的中成藥, 嚴格根據納入標準與排除標準篩選符合要求的中成藥, 制定資料提取表, 于Microsoft Excel 2010 中錄入方藥信息, 內容主要包括各個中成藥使用的具體藥物等。 資料錄入完成后, 由另1 個研究者進行審核, 確保錄入信息準確無誤。

中藥名稱需要進行規范, 以人民衛生出版社2012 年出版的由陳蔚文主編的《中藥學》 為主要參考, 該書未收載的藥物以2015 年版《中國藥典》 為準, 若均未收載則可依次參考既往版本的《中國藥典》、 上海科學技術出版社1999 年出版的《中華本草》 等。 例如, “仙靈脾” 改為“淫羊藿”, “山萸肉” 改為“山茱萸” 等。

1.5 數據分析

1.5.1 頻次統計 將中藥數據進行二分類變量數據轉換,即中成藥組方中出現相關中藥則記為“1”, 未出現則記為“0”, 通過Microsoft Excel 2010 進行頻次統計, 按照從大到小的順序將每味中藥出現的頻次排序, 并導出頻次統計結果。

1.5.2 關聯規則分析 關聯規則分析使用支持度閾值將原始數據生成頻繁項集, 然后根據置信度閾值利用頻繁項集產生關聯規則[8]。 支持度、 置信度、 提升度常用于定量描述與篩選關聯規則, 支持度表示規則的出現頻率, 用于剔除無意義規則, 而置信度表示規則的可信度[9], 通過設置最小支持度、 置信度能對海量數據中蘊含臨床價值的項集進行挖掘； 提升度表示規則前項出現時規則后項發生概率的提高倍數, 可作為對關聯規則前項與后項獨立性的度量[10], 提升度＞1 且越高代表正相關性越高, 提升度=1 則無相關性, 提升度＜1 且越低代表負相關性越高。 另外,Apriori 算法是基于支持度的剪枝技術, 可系統控制候選項集的指數增長, 已成為簡單關聯規則技術的核心算法[11],故本研究擬通過SPSS Clementine 12.0 軟件所提供的Apriori版塊進行關聯規則分析。

1.5.3 聚類分析 聚類分析在相似的基礎上收集數據進行分類, 通過數據建模, 基于研究對象特征及聯系的緊密程度進行同質化分類, 簡化研究對象, 從而減少研究對象的數目, 可伸縮性處理變量[12], 作為一種探索性分析, 它是目前常用的中醫藥數據挖掘方法之一。 本研究擬通過SPSS 22.0 軟件進行聚類分析。

1.5.4 因子分析 因子分析是從變量群中提取“共性因子” 的數據挖掘技術, 利用降維的思想, 由研究變量相關矩陣的內部依賴關系出發[13], 可在多變量中找到隱藏的具有代表性的因子, 歸為一類的因子同質化程度高, 反之則各不同類別的因子差異性大。 因子分析分為探索性分析、驗證性分析, 本研究主要為前者, 其中主成分分析法為典型方法, 故本研究擬通過SPSS 22.0 軟件, 采用主成分分析法進行因子分析。

2 結果

2.1 納入中成藥 根據納入、 排除標準, 最終納入《新編國家中成藥》 中227 個中成藥處方。

2.2 藥物頻次 227 個中成藥中包含藥物318 種, 對其進行頻次統計, 并將頻次≥15 者進行降序排列, 共得到41種, 以補益藥、 安神藥為主, 健脾化濕藥、 活血藥等為輔。見表1。

2.3 關聯規則分析 基于SPSS Clementine 12.0 軟件中的Apriori 版塊, 設置支持度10%, 置信度65%, 最大前項數1, 得到藥對關聯規則20 條, 見表2。 為進一步獲取中藥關聯規則, 支持度不變, 置信度設為70%, 以2 為基數不斷增加最大前項數, 直至不再產生新的頻繁項集, 提取3-項集、 4-項集進行展示, 分別得到有關3 味、 4 味藥物組成的關聯規則, 見表3～4。

表1 藥物頻次統計

表2 藥對關聯規則

由表2 可知, 藥對規則中含有安神藥對8 對（麥冬→五味子、 酸棗仁→茯苓、 柏子仁→五味子、 柏子仁→地黃、柏子仁→茯苓、 柏子仁→遠志、 柏子仁→酸棗仁、 石菖蒲→遠志）、 補益藥8 對（白術→當歸、 白芍→當歸、 山藥→熟地黃、 柏子仁→當歸、 牛膝→人參、 淫羊藿→人參、鹿茸→人參、 鹿茸→熟地黃）、 健脾化濕藥對3 對（山藥→茯苓、 白術→茯苓、 牛膝→茯苓）、 補血活血藥對1 對（川芎→當歸）； 3 味藥物組成中置信度較高的規則有酸棗仁+甘草→當歸、 茯苓+甘草→當歸等； 4 味藥物組成中提升度較高的規則為酸棗仁+茯苓+當歸→甘草； 所有規則提升度均＞1, 表明各規則前后項之間均存在關聯性。

2.4 聚類分析 采用系統聚類法中的二分類變量資料的Ochiai 算法, 生成聚類分析樹狀圖, 見圖1, 縱軸代表相應中藥變量, 橫軸代表中藥之間的“距離”, 圖示規則表示中藥在越短的距離相連代表同質性越高。 將“距離” 較小的中藥歸為一類, 而“距離” 較大的中藥歸為不同類, 同時“距離” 遠近可作為對所得藥物集合相關性的評定, 即2 個藥物在越短的“距離” 內相聚, 表明兩者關系更為緊密。 本研究對樹狀圖中“距離” ＜20 的類別進行藥物組成提取, 結合臨床及中醫、 中藥、 方劑理論, 共得到11 個聚類組合, 見表5。

表3 3 味藥物組成關聯規則

表4 4 味藥物組成關聯規則

表5 藥物組成提取

2.5 因子分析 Bartlett’s 球狀檢驗的F 值2 665.349, P=0.000＜0.001, 表明存在內部因子結構； KMO 為0.686, 表明適合進行因子分析。 采用主成分分析法進行方差最大化旋轉, 特征根大于1 時, 累計解釋的總方差達到64.853%,共提取出14 個公因子。 載荷系數可用于反應該變量與相應公因子的相關系數, 其絕對越大, 影響程度越大, 本研究為探尋具有臨床意義的公因子, 將載荷系數最小絕對值設置為0.4, 共得到公因子14 個, 見表6。 載荷系數正負值代表變量變化的方向, 兩變量同向變化則為正值, 兩變量反向變化則為負值, 本研究所得公因子中11 個藥物組成的載荷系數大于0.4, 3 個小于-0.4。

3 討論

中藥頻次統計結果顯示, 高頻中藥以補益藥、 安神藥為主, 其次為健脾化濕藥、 活血藥、 清熱瀉火藥等, 失眠的主要病機為陰虛陽盛、 陰陽失交[14], 故補益藥重在滋陰養血（熟地黃、 當歸等） 兼顧養心安神（酸棗仁、 五味子等）。 但失眠病因病機較為復雜, 臨床常隨證配伍, 如脾虛濕盛、 困阻脾陽、 清氣不升、 濁陰不降、 中樞不利、 實邪阻滯、 衛氣不得入于陰, 而致失眠[15], 應隨證配伍健脾化濕藥（茯苓、 白術等）； 失眠病程較長, 久病必兼瘀,頑疾多瘀血[16], 則應隨證配伍活血化瘀藥（丹參等）。

本研究運用關聯規則Apriori 算法所得中藥配伍規則是基于條件概率的結果, 與臨床實際仍有一定的區別, 故僅從中醫、 中藥、 方劑理論以及現代藥理學研究等方面探究其配伍的臨床意義。 藥對關聯規則中, 安神藥對麥冬→五味子、 酸棗仁→茯苓支持度較高, 其中五味子酸斂心氣,安心神, 麥冬滋陰清熱, 其寒清氣分之火, 如羅美《古今名醫方論》[17]卷4 錄柯琴云： “心者主火, 而所以主者, 神也。 神衰則火為患, 故補心者, 必清其火而神始安”, 藥理學研究表明, 五味子醇甲具有中樞抑制、 鎮靜、 催眠、 寧神安定的作用[18]； 酸棗仁、 茯苓為常用的安眠藥對, 前者養血補肝、 寧心安神, 后者健脾寧心, 二藥合用肝血得養,心神得安； 健脾化濕藥對中, 白術→茯苓、 山藥→茯苓藥對的置信度和支持度相近, 但前者提升度略高于后者, 即配伍價值更高； 五味子+茯苓→麥冬、 麥冬+熟地黃→五味子、 麥冬+人參→五味子中均含有五味子、 麥冬, 與藥對關聯規則所得規律相符； 3 味藥物組成中有5 個是在酸棗仁→茯苓藥對的基礎上進行加味所得, 表明該藥對對中成藥成方具有重要意義； 補益藥對以生熟地黃、 白芍、 當歸、枸杞等為核心, 重在補肝養血； 川芎+當歸→茯苓組合中川芎、 當歸均能行血活血, 體現出以治瘀為要的特點。

圖1 藥物組成聚類分析樹狀圖

表6 藥物組成因子分析

聚類分析顯示, C1 藥物組成以補益藥為主, 女貞子、墨旱蓮相合為明代吳旻輯所創的二至丸, 功擅滋補肝腎之陰, 可應用于肝腎陰虛導致的失眠； C3、 C7 配伍可溫腎助陽, 使用了鹿茸、 淫羊藿、 菟絲子等補腎壯陽之品, 失眠雖以陽勝陰衰者居多, 但陽虛者亦不少, 應予以重視, 如清代醫家鄭欽安治療失眠以“陰火” 立論, 認為脾腎陽虛為失眠的病機之一, 臨證多運用扶陽法進行治療[19]； C5中酸棗仁、 遠志、 茯苓、 當歸均為天王補心丹的組成藥物,適用于陰虛火旺型失眠； C10 體現重鎮安神的特點, 龍骨、琥珀作用于神經系統, 具有鎮靜、 抗驚厥的作用[20], 為經方柴胡加龍骨牡蠣湯的組成藥物； C11 以清熱安神藥為主,黃芩和解少陽, 清肝瀉火, 朱砂調和陰陽, 鎮靜安神。

雖然因子分析、 聚類分析所用統計學方法有所差異,但在本研究中也出現了類似的分析結果, 如F1-C5、 F2-C3、 （F3、 F6-C7、 C8、 C9）、 F5-C1、 F9-C11、 F10-C10,其中F1-C5 中藥物具有酸棗仁湯雛形； F5-C1 均可滋補肝腎, 但前者加入何首烏, 可增加補益精血之效, 并且其提取物能抑制乙酰膽堿酯酶活性, 改善失眠以及大腦功能混亂[21]。 此外, F11 中黃精益氣健脾, 山楂消食和胃, 行氣散瘀, 可治療因消化系統疾病引起的失眠, 是“胃不和則臥不安” 理論的體現。

綜上所述, 本研究通過數據挖掘的方法研究《新編國家中成藥》 中失眠中成藥, 對其常用藥物、 組方規律進行系統分析。 但資料僅限于《新編國家中成藥》, 所得規律難免有失偏頗, 得出的結論還有待臨床檢驗。