運脾化濁顆粒治療胃熱脾困型非酒精性脂肪性肝病的臨床研究

楊栓柱, 薛 竹, 尹 薇, 路 波, 孫玲莉

(1. 陜西省中醫醫院, 陜西 西安, 710003; 2. 陜西中醫藥大學, 陜西 西安, 712046)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗( IR)、遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化[1]。普通成人NAFLD患病率為20%～33%, NAFLD已成為中國第一大慢性肝病，發病率逐年升高。NAFLD與代謝綜合征(MetS)、2型糖尿病(T2DM)、心腦血管疾病密切相關，嚴重危害人體健康。NAFLD屬于中醫“肝癖”脅痛“積聚”范疇[2], 臨床表現為脘腹脹悶、汗多、肢體困重、口渴、易饑、舌紅、苔黃等，中醫辨證為胃熱脾困證，在臨床中最為常見，采用中醫藥治療NAFLD是目前研究的熱點。自擬方運脾化濁顆粒治療NAFLD療效顯著，已通過前期動物藥理實驗證實，且前期臨床觀察發現該方對患者血脂、肝臟CT值及患者癥狀具有顯著改善作用[3]。本研究主要觀察該方的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經陜西省中醫醫院倫理委員會批準，納入2018年5—11月陜西省中醫醫院確診的NAFLD胃熱脾困型患者92例，采取隨機數字表法分為治療組46例、對照組46例。治療組男26例，女20例; 平均年齡(40.24±13.10)歲; 平均病程(3.62±1.90)年; 工作性質以久坐為主31例，以行走為主4例，行走久坐兩者對半11例; 每天運動1 h以上3例, 1 h以下9例，不運動34例; 合并血糖異常者21例，肥胖39例，高脂血癥37例，高尿酸血癥或痛風29例，代謝綜合征37例，高血壓病15例。對照組中男26例，女20例; 平均年齡(40.28±12.10)歲; 平均病程(3.41±1.71)年; 工作性質以久坐為主33例，以行走為主3例，行走久坐兩者對半10例; 每天運動1 h以上2例, 1 h以下8例，不運動36例; 合并血糖異常者20例，肥胖35例，高脂血癥36例，高尿酸血癥或痛風26例，代謝綜合征36例，高血壓病14例。2組患者在性別、年齡、病程、工作性質、運動時間、合并癥等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

西醫診斷標準: 按照人民衛生出版社《內科學》教材第8版，非酒精性脂肪性肝病診斷標準執行[4]。中醫辨證標準: 胃熱脾困證型參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]胃熱證、濕熱蘊脾證制定并分級量化癥狀胃熱脾困證。主癥: 脘腹脹悶、口渴、消谷善饑、肢體困重、舌紅、苔黃; 次癥: 身熱不揚、頭身困重、倦怠乏力、大便黏滯、大便秘結，小便黃赤。主癥3項(舌象必備)，或主癥2項(舌象必備)加次癥2項即可診斷。按輕、中、重程度，主癥計2、4、6分，次癥計1、2、3分。納入標準: ① 符合NAFLD西醫診斷標準; ② 符合NAFLD(胃熱脾困型)中醫證候標準; ③ 年齡18～65歲; ④ 入選前2周未服用過或已停用保肝、降酶、減肥、降脂藥物; ⑤ 簽署知情同意書，配合治療。排除標準: ① 合并甲狀腺、腎上腺、垂體疾病; ② 藥物性肝病、病毒性肝炎、肝豆狀核變性等; ③ 過敏體質者; ④ 抑郁癥、結締組織病、嚴重肝、腎功能不全，心臟疾病、癌癥患者; ⑤ 備孕的育齡婦女、孕婦、哺乳期婦女; ⑥ 研究者認為不適合納入者。

1.2 治療方法

2組患者均由本院營養科營養師給予健康教育，指導患者控制飲食，康復科運動康復醫師給予加強運動等生活方式干預的基礎治療，具體方法按照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》(2010年修訂版)執行[6]。對照組采取基礎治療加口服鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)250 mg, 2次/d, 療程2個月; 治療組采取基礎治療加口服運脾化濁顆粒免煎中藥(組方由陜西省中醫醫院免煎藥房提供: 黃連、黃芩、郁金、干姜、黨參、薤白、白芍、山楂、決明子、薏苡仁、川芎、甘草)，每日1劑，早晚各半劑溫水沖服，療程2個月。

1.3 觀察指標

觀察2組患者治療前后臨床癥狀積分。主癥: ① 脘腹脹滿。持續6分; 脘腹脹滿顯著，但可緩解4分；偶有，尚能耐受2分；無脘腹脹滿0分。② 口渴。口渴，時時欲飲6分；口渴，少飲即可緩解4分；口渴，但不欲飲水2分；無口渴0分。 ③ 消谷善饑。加餐加量仍覺饑餓6分；饑餓感強烈，不可忍受4分；饑餓感顯著，尚可忍受2分；無0分。④ 肢體困重。休息時即感肢體困重6分；稍事活動時即感肢體困重4分；較重活動時即感肢體困重2分；無0分。⑤ 舌紅。舌絳紅6分；舌鮮紅4分；舌偏紅2分；舌淡紅0分。⑥ 苔黃。苔黃厚6分；苔黃膩4分；苔薄黃2分；苔薄白0分。次癥: ① 身熱不揚。長期身熱不揚，嚴重影響正常生活3分；身熱不揚，稍影響正常生活2分；身熱不揚尚可忍受1分；無0分。② 頭身困重。休息時即感頭身困重3分；稍事活動時即感頭身困重2分；較重活動時即感頭身困重1分；無0分。③ 倦怠乏力。精神極度疲乏3分；精神疲乏2分；精神稍疲乏1分；無0分。④ 大便黏滯。大便黏膩，夾雜大量黏液3分；大便黏膩，夾雜少量黏液2分；大便稍黏膩1分；無0分。⑤ 大便秘結。4 d以上大便1次，大便干燥3分; 2～4 d大便1次，大便偏干2分; 1～2 d大便1次，大便偏干1分；無0分。⑥ 小便黃赤。小便黃赤3分；小便色偏黃2分；小便稍黃1分；無0分。

比較治療前后2組血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、肝功能[(丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)]、腰圍、體質量、體質量指數(BMI)。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 治療前后臨床癥狀評分比較

治療前, 2組臨床癥狀評分差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組均較治療前顯著降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組臨床癥狀評分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.2 治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST比較

治療前, 2組各指標比較差異均無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組TC、TG、ALT、AST、LDL-C均較治療前顯著降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST比較

TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; ALT: 丙氨酸氨基轉移酶;

AST: 天門冬氨酸氨基轉移酶。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 治療前后腰圍、體質量、BMI比較

治療前, 2組腰圍、體質量、BMI差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組均較治療前顯著降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 治療前后腰圍、體質量、BMI比較

BMI: 體質量指數。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

3 討 論

NAFLD是因肝臟長期處于高血脂狀態，當脂肪酸含量過多超過肝的清除能力時，多以甘油三酯的形式儲存下來，同時引起肝內TG代謝失衡，并使肝細胞內的TG含量迅速增加而引發的一種與胰島素抵抗(IR)、遺傳易感性具有高度相關性的疾病。NAFLD同時也被認為是肥胖和代謝綜合征(MetS)累及肝臟的表現[7]。治療上首先以減肥和改善IR為目的，用于防治與其相關并發癥; 再者要避免因脂肪在肝內蓄藏所導致的“附加打擊”，從而減少肝細胞的進一步損傷。臨床多采用調節生活方式、藥物治療、減肥手術、肝臟移植手術等方法，以達減重、降脂、改善胰島素抵抗、護肝、抗氧化、調整胃腸微生態等效果[1]。二甲雙胍可增加胰島素敏感性，臨床研究[8]發現可用于治療NAFLD等代謝相關疾病，有降血脂、改善IR、降體質量、減輕肝脂肪變程度等效果。

NAFLD與中醫典籍中“肝積”“肥氣”“脅痛”以及“肝癖”相類似。多數醫家認為本病是由飲食失節、偏嗜肥甘、四體不勤、情志失暢及體弱久病等引起的，發病主責肝臟，可涉及脾、胃、膽、腎等臟腑，病理性質虛實夾雜。中醫藥治療NAFLD可取得較好的臨床效果，并且較為安全，臨床應用廣泛。陜西省名中醫長安米氏內科流派傳承人路波主任醫師在長期的臨床實踐中通過大量臨床觀察發現，多數NAFLD患者均有1年以上時間處于熱量出入失衡狀態，不僅每日攝入熱量過多，喜食油膩等高熱量食物，并且常以晚餐作為一日中進食量最大的一餐，但存在體力活動量下降的情況，故認為飲食不節是引發NAFLD的首要原因，并提出NAFLD的病位涉及脾(胃)、肝，初期因食積郁久化痰濁困阻脾胃引發，后期因脾虛邪盛反侮肝臟而致，認為NAFLD的發病為因食致郁→郁滯生濁→濁郁滯脾→郁滯化熱→胃熱脾困→脾病及肝→肝脾失調→中焦失衡→痰熱瘀結→氣機失調→升降失司導致。故創立辛開苦降、化濁祛瘀法治療NAFLD臨床上患者首診多見脘腹脹悶、口渴、汗多、易饑、肢體困重、舌紅、苔黃等癥狀，辨為胃熱脾困證患者，常用運脾化濁顆粒治療。前期經動物臨床藥理實驗[3]證實，運脾化濁顆粒安全無毒，且臨床使用中無顯著不良反應。

同時，路波主任醫師認為非酒精性脂肪性肝病以“痰濁、氣滯、郁熱、瘀血”為標，以脾虛為本，并指出“本虛標實”是貫穿于NAFLD病程的始終，且涉及不僅一臟，病理性質復雜，非一法所能解。運脾化濁顆粒之立法，采張仲景的瀉心湯類之辛開苦降法，寒熱補瀉共用，以達清熱降氣、開郁運脾、化痰活血的功效，使臟腑調和。本方以半夏瀉心湯為基礎加減，胃熱脾困證以胃熱濕濁困脾、氣機失調為主要病機，立苦寒藥中善清脾胃濕熱之黃連為君以清化濕熱，輔以黃芩、郁金為臣助君苦降濕邪并可清郁熱，并臣以半夏、干姜辛開郁滯化痰且能顧護中陽; 濕為陰邪，易傷脾之陽氣，故佐黨參、薤白、薏苡仁以溫補脾氣助其運化痰濁，并制化君臣藥之苦寒，以護脾陽; 脾病易傳肝臟，加之濕邪易阻滯氣機，故以丹參、三七、白芍、郁金、川芎、決明子為佐藥以補肝理氣、活血化痰，以安未受邪之肝; 本病因食積而起，佐以山楂，不僅能化解各種飲食積滯且長于消肉食油膩之積; 使藥炙甘草能調和諸藥、補益脾胃。

臨床研究發現運脾化濁顆粒有改善胰島素抵抗作用，楊金蓉[9]用半夏瀉心湯喂養2型糖尿病大鼠，發現治療后大鼠的胰島素抵抗指數可以顯著改善。鄭冬雪等[10]應用半夏瀉心湯加減治療脾虛胃熱型多囊卵巢綜合征，發現可改善患者的胰島素敏感性。現代臨床及實驗研究發現，黃連[11-14]、黃芩[15-16]、郁金[17-18]、薤白[19]、丹參[20-21]、三七[22-23]、決明子[24-25]、干姜[26]、半夏[27]、白芍[28-29]、川芎[30]、山楂[31-32]、甘草[33-34]、薏苡仁[35]、黨參[36]等成分可提高胰島素敏感性，具有減重、降脂、護肝、降肝酶、抗氧化、調節腸道菌群等作用。白芍[29]、甘草[37]還可以抗纖維化，且川芎中的成分川芎嗪有改善IR效果且較二甲雙胍效果佳[29]。決明子、山楂相配伍能更顯著降低高脂血癥大鼠血液中脂質含量[32]。以上文獻說明，運脾化濁顆粒治療NAFLD的作用機制可能以改善胰島素抵抗為主，具有保肝、降酶、降脂等作用。

本研究2組均在專業營養師及運動康復醫師指導下給予患者健康教育、控制飲食、加強運動等生活方式干預。結果證實，2組均可顯著改善患者臨床癥狀積分，降低TC、TG、ALT、AST指標，降低患者腰圍、體質量、BMI，且治療組優于對照組。其作用機制可能與改善胰島素抵抗、保肝、降酶、降脂有關。本臨床觀察患者病例數有限，患者地域相對局限，患者運動、控制飲食等基礎治療無法全部統一，且臨床觀察時間較短，可能會對研究結果產生一定影響，因此以后的研究應進行大樣本多中心臨床觀察。