腎臟黏液小管狀和梭形細胞癌5例報告并文獻復習

白紅松，王棟，壽建忠，李長嶺，邢念增

1北京市朝陽區桓興腫瘤醫院泌尿外科，北京100023

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院泌尿外科，北京100021

腎臟黏液小管狀和梭形細胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinoma，MTSCC）是一種罕見的腎臟上皮惡性腫瘤。2004年，其在世界衛生組織（WHO）泌尿系統和男性生殖系統腫瘤分類中被正式命名為一種獨立的腎細胞癌亞型，并定義為向遠端腎單位分化的低度惡性黏液性腎臟上皮腫瘤[1]。目前，國內外無大宗關于MTSCC的病例報道。本研究回顧性分析了2010年1月至2018年2月中國醫學科學院腫瘤醫院收治的5例腎臟MTSCC患者的臨床資料，并通過多篇文獻回顧，探討腎臟MTSCC的特點及診療體會，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2018年2月于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院泌尿外科進行診治的腎臟MTSCC患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①所有病例均為初治病例，且均經術后組織病理學檢查結果和免疫組織化學染色結果確診為腎臟MTSCC；②影像學資料、病理資料等臨床資料完整；③符合WHO中關于MTSCC的診斷標準[1]。排除標準：①從外院初治后轉至本院的腎臟MTSCC病例，無本院詳細病理資料；②術前均接受過其他治療，如冷凍、射頻等治療。根據納入和排除標準，本研究共納入5例腎臟MTSCC患者。

1.2 方法

調查和分析方法：通過醫院電子病歷查詢系統查詢、統計并分析本院收治的5例腎臟MTSCC患者的臨床資料，包括患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑、病理分型、臨床分期、手術方式等一般人口學特征和腫瘤資料。

診斷方法：①腎臟MTSCC患者均經電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或者磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確定腫瘤的最大直徑，并根據影像學檢查結果進行了術前診斷。②根據腎臟MTSCC患者的腫瘤位置的不同分為左腎和右腎；③臨床分期參照2010年美國癌癥協會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的腎癌TNM分期標準[2]；④病理分型參照2016年WHO泌尿系統及男性生殖系腫瘤分類標準[3]；⑤術后均經病理學檢查結果和免疫組織化學染色法證實為腎臟MTSCC。

1.3 隨訪

5例患者術后定期復查超聲或CT等影像學檢查，以門診復查以及電話咨詢的方式進行隨訪。隨訪時間為7～60個月。

2 結果

2.1 臨床特征

5例腎臟MTSCC患者中，男2例，女3例；年齡為38～69歲，中位年齡為46歲。5例患者均行手術治療，其中2例患者行根治性腎切除術，3例患者行腎部分切除術。無癥狀體檢發現腎臟占位4例，肉眼血尿1例；術前診斷乳頭狀腎細胞癌3例、腎嫌色細胞癌2例（表1）。

表1 5例腎臟MTSCC患者的臨床特征

2.2 影像學檢查結果

5例腎臟MTSCC患者均進行了超聲和CT檢查，其中，2例患者并行MRI檢查。腫瘤均為單發，其中左腎4例，右腎1例。腫瘤最大徑范圍為2.7～6.5 cm。B超提示腫物均呈低回聲，界限較清楚，包膜完整，彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）未見明顯血流信號或見少許血流信號。CT檢查結果顯示：平掃腫物呈低密度或等密度，2例伴有鈣化；3例伴有壞死表現，其中1例同時伴有出血，增強掃描皮髓質期腫物呈不均勻輕度強化。實質期腫物強化程度略減退，延遲期仍呈不均勻輕度強化。1例右腎不規則腫物，平掃腫物呈低密度，內見多發鈣化灶；皮髓質期腫物呈輕度不均勻強化；實質期腫物強化程度略減退；延遲期仍呈不均勻輕度強化，腫物部分外凸生長（圖1）。MRI檢查結果顯示：1例提示T1WI呈等信號，T2WI/FS呈等信號和略高信號，彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）呈明顯高信號，增強掃描呈輕度欠均勻持續強化；1例提示腫瘤邊界清楚，T1WI/DUAL呈稍低信號，T2WI/FS呈高低并存的混雜信號，DWI不均質擴散受限，增強掃描呈漸進性強化，可見包膜。

2.3 病理學檢查結果

圖11 例腎臟MTSCC患者的右腎不規則腫物CT影像圖

大體觀察術后標本表現為類圓形實性腫瘤，腫瘤切面呈灰黃色或灰白色，質軟或質韌。腫瘤切片經HE染色并光鏡下觀察，5例患者的腫瘤組織形態相似，腫瘤組織主要由梭形細胞、小管狀結構和黏液樣基質構成。緊密排列的狹長小管和編織狀梭形細胞漂浮于黏液中。腫瘤細胞的細胞質呈嗜酸性，可見核仁，異型性不明顯，核分裂象少見。黏液中可見漿細胞和小淋巴細胞（圖2）。3例腫瘤伴有壞死，其中1例同時伴有出血，2例伴有鈣化。3例腫瘤累及腎被膜，均未累及腎盂及腎周脂肪。免疫組織化學染色結果顯示：配對盒基因2（paired box 2，PAX2）陽性 3例，配對盒基因 8（paired box 8，PAX8）陽性3例，細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）陽性4例，CD10陽性2例，上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）陽性2例，細胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）陽性2例，細胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）陽性2例，波形蛋白（vimentin）陽性4例，高分子質量角蛋白34βE12（cytokeratin 34 beta E12，CK34βE12）陽性 3例；CD117染色均為陰性，共5例。所有患者均經病理學診斷均為腎臟MTSCC，病理分期：T1a期2例，T1b期3例。

圖2 腎臟MTSCC患者的病理圖片（HE染色，×40）

2.4 隨訪結果

5例患者術后隨訪時間為7～60個月，中位隨訪時間為36個月，未發現腫瘤復發與轉移。

3 討論

腎臟MTSCC是一種罕見的腎臟上皮惡性腫瘤[4]。。典型的MTSCC的病理特征是具有長管狀和帶有黏液基質的梭形細胞成分，曾被認為是一種低級別的多形性腎臟上皮腫瘤[5]，近年來，MTSCC術后復發及淋巴結轉移或遠處轉移的病例相繼報道[6-10]，由于病理學界認識到腎臟MTSCC存在惡性程度高、預后差的分型，因此，在2016年版WHO泌尿系統和男性生殖系統腫瘤分類標準[3]中，刪除了MTSCC惡性等級低的描述。

3.1 臨床特征

腎臟MTSCC的發病率極低，世界范圍內多為散發病例報道，綜合以往文獻報道，MTSCC的發病年齡較為廣泛，為13～82歲[11-12]，其中以中老年人為主，女性多見，男女發病比例約為1∶4[13-15]。這種性別傾向的原因不明，可能與激素水平有關[8]。MTSCC的臨床癥狀不明顯，多于體檢時發現，少數患者可出現腰痛、血尿等類似其他腎細胞癌的臨床表現，一般為腎臟單發腫瘤，包膜完整，出血和壞死少見，生長緩慢，淋巴結轉移及遠處轉移非常少見。Lima等[4]研究表明，MTSCC與腎結石存在密切的關系，但尚無大樣本的臨床資料證實。本研究中4例患者為體檢發現，1例患者為肉眼血尿發現，而Kenney等[8]研究結果顯示，在19例MTSCC患者中，13例患者因體檢被發現，5例患者因出現肉眼血尿和腰痛而發現。Zhang等[16]報道顯示4例MTSCC患者中，3例患者因體檢發現，1例患者因出現腰痛發現。上述報道均與本報道相似。

3.2 影像學特點

腎臟MTSCC患者的B超多呈中低回聲，較均勻，邊界清晰，可為腎囊腫樣表現；CDFI可探及少許點狀血流信號或無血流信號；超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）可增強腎臟的顯像程度，腫瘤血液灌注明顯，并可動態觀察病灶組織[17]。Yan等[18]報道CEUS示：MTSCC的病變部位的強化程度較周圍腎實質差，具有增強慢、峰值小、消退快的特點。本研究中的5例患者均進行了超聲檢查，CDFI均提示無明顯血流信號或少許血流信號，提示腎臟MTSCC為乏血供腫瘤，與之前的文獻報道吻合[17-21]。CT平掃腫物呈低密度或等密度，部分腫瘤密度不均勻，可伴出血、壞死，增強掃描皮質期腫物的強化程度較低，髓質期及延遲期病灶逐漸強化，但仍低于正常的腎實質，與其他文獻報道吻合[20-24]。李勝濤等[25]研究結果顯示，12例腎臟MTSCC患者的CT平掃均顯示腎實質內呈低密度或等密度影；增強掃描呈輕度強化，其內密度均勻或不均勻，界限清晰，1例為囊性變。黃吉煒等[26]回顧性分析11例腎臟MTSCC患者的臨床資料，獲取了5例患者的影像學資料，5例患者的腫瘤平掃密度均勻，其中，3例呈等密度，2例呈略高密度，腫瘤內均未見鈣化和囊性變。5例患者的增強掃描結果均為進行性持續輕度至中度均勻強化。本研究中的5例腎臟MTSCC患者均行CT檢查，腫物平掃呈低密度或等密度，增強掃描提示不均勻強化，但強化程度低于腎實質，其中，2例伴有鈣化；3例伴有壞死，其中1例同時伴有出血，與上述文獻報道相似，但之前的文獻報道少見伴有鈣化的病例，今后需進一步累積病例進行研究。孫軍等[27]對5例腎臟MTSCC患者的臨床資料進行了研究，其中，4例患者行MRI檢查，平掃：T2WI與T1WI呈低信號、等信號或混雜信號；雙期增強：輕度均勻或不均勻強化。張京剛等[24]研究結果顯示，5例腎臟MTSCC患者的MRI表現：3例腫瘤的T1WI表現為等高信號，T2WI表現為高低混雜信號，1例表現為實性低信號，1例為等低信號；增強表現與CT類似。而本研究中2例患者行MRI檢查，其中，1例顯示T1WI呈等信號，T2WI/FS呈等信號和略高信號，DWI呈明顯高信號，增強呈輕度欠均勻持續強化，另1例提示腫瘤邊界清楚，T1WI/DUAL呈稍低信號，T2WI/FS呈高低并存混雜信號，DWI不均質擴散受限，增強掃描呈漸進性強化，可見包膜。與之前的文獻報道一致，影像學特異性不明顯[22,24,27]。由于腎臟MTSCC在影像學上的特異性不明顯，本院5例病例同樣符合上述情況，增加了術前明確診斷腎臟MTSCC的困難，經泌尿外科、影像診斷科等科室術前綜合會診，考慮乳頭狀腎細胞癌或腎嫌色細胞癌的可能性大，但尚不確定，認為需進一步收集病例進行研究，并探索應用其他檢查方法與其他腎臟腫瘤進行鑒別。Furuya等[28]發現高攝取FDG的18氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）聯合增強CT檢查在鑒別診斷腎臟MTSCC與其他腎臟腫瘤時具有一定的輔助作用，但因其所納入的病例數量較少，需進一步在臨床上進行驗證。腎穿刺活檢在早期腎腫瘤的診斷中不作為推薦手段，但對于晚期病例可行超聲或CT引導下穿刺，明確病理，指導治療。Kenney等[8]報道了4例行穿刺活檢術的患者，3例診斷為與MTSCC相似的乳頭狀腎細胞癌。因此，術前活檢的意義可能不大，術后病理診斷仍為確診MTSCC的金標準。

3.3 病理特征

腎臟MTSCC腫瘤大體上邊界清楚，無包膜，多位于腎實質內，呈結節狀，膨脹性生長，切面灰白、灰黃，質地均一，較脆，可伴囊變、出血、壞死，與周圍組織界限清晰。鏡下可見三相細胞形態，即小管狀結構、梭形細胞和黏液樣基質。細胞核呈卵圓形或橢圓形，異型性小，核仁不明顯，核分裂象少見。秦振邦等[20]研究發現，5例患者的病理均顯示腫瘤細胞的體積小，呈形態相對一致的立方形、卵圓形，緊密排列為大小、形態各異的管狀或腺樣結構，部分區域小管的結構明顯擠壓呈裂縫狀，部分切面可見明顯的橫切狀圓形小管樣結構。Zhang等[16]研究結果顯示，4例腎臟MTSCC患者中，有2例患者在病理上呈小管狀結構、梭形細胞和黏液樣基質經典型結構表現。因MTSCC各成分之間的比例不固定，甚至成分單一，因此Fine等[29]根據此情況將腎臟MTSCC分為經典型、黏液稀少型、寡小管型、小管結構為主型、梭形細胞為主型，并且描述了伴有肉瘤樣改變、乳頭狀結構等特殊類型的腎臟MTSCC形態學特點。Bulimbasic等[30]的研究也顯示出了MTSCC在病理上的復雜性和多樣性，增加了診斷的難度，需與其他類型腎臟腫瘤進行仔細鑒別。本院的5例病例鏡下均可見上述的小管狀結構、梭形細胞和黏液樣基質3種成分，故屬于最常見的且預后良好的經典型MTSCC。MTSCC復發及出現淋巴結轉移或胸膜、骨等遠處轉移的病例被相繼報道[6-10]，因此，之前認定的MTSCC為一種低級別的多形性腎臟上皮性腫瘤并不完全正確，回顧之前的文獻，高級別的MTSCC多伴肉瘤樣變，腫瘤組織可向周圍組織浸潤或向區域淋巴結或遠處器官轉移，且與其他類型的腎癌相同，臨床分期越晚，惡性程度越高。因此，MTSCC也存在著高度惡性、預后差的分型。

3.4 免疫組織化學染色結果

MTSCC的免疫組織化學較為復雜。Chen等[31]和Zhao等[32]研究均表明 PAX2、PAX8、CD10、3-巖藻糖-N-3-乙酰-氨基銣糖苷（fucosyi-N-acetyl-lactosamine，別稱CD15）、α甲酰基輔酶A消旋酶（α-Methylacyl-CoARacemase，AMACR，別稱 P504S）、CK7、CKl8、vimentin等常呈陽性表達，而CDl0和CDl5偶呈陽性表達，肌上皮標志物P63、細胞角蛋白 20（cytokeratin 20，CK20）、GATA 結 合蛋白 3（GATA binding protein 3，GATA3）、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）等多呈陰性表達，本研究5例病例的免疫組織化學結果與上述文獻報道的結果相符，目前無特異性分子標志物來明確診斷MTSCC，需更進行進一步的探索和研究。

3.5 鑒別診斷

腎臟MTSCC需與其他腎臟惡性腫瘤進行鑒別，尤其是與乏血供的腎臟腫瘤相鑒別。①乳頭狀腎細胞癌I型：乳頭狀結構排列緊密時，乳頭結構與小管結構分辨困難，且兩者的免疫組織化學相似。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測可見乳頭狀腎細胞癌特有的7、17號染色體異常[33]。②平滑肌腫瘤（平滑肌瘤和平滑肌肉瘤）具有更加明顯的束狀排列和更細長的細胞核，SMA通常呈陰性表達，而MTSCC則呈陽性表達。③集合管癌：腫瘤細胞排列成管狀、乳頭狀和條索狀，腺腔內細胞呈鞋釘樣表現，細胞核異型性明顯，缺少明顯的細胞外黏液樣基質。④肉瘤樣腎細胞癌：經典型MTSCC與其容易鑒別，而高級別且梭形細胞為主的腎臟MTSCC與肉瘤樣腎細胞癌相似，MTSCC本身可以經歷肉瘤樣轉化，然而在這些腫瘤中，至少存在低級別成分的證據，而根據該種低級別成分可與肉瘤樣腎細胞癌相鑒別，且肉瘤樣腎細胞癌缺乏黏液樣基質和小管狀結構，免疫組織化學結果中肉瘤樣腎細胞癌結合蛋白（desmin）和SMA呈陽性表達，而腎臟MTSCC均呈陰性表達。⑤后腎腺腫瘤：腫瘤細胞的形態與MTSCC相似，呈腺泡狀排列，細胞質少，細胞核分裂象少，間質偶見砂粒體，無黏液樣基質及梭形細胞，免疫組織化學結果顯示CK和EMA呈陰性表達。

3.6 治療與預后

手術切除仍是腎MTSCC的主要治療方法，根據腫瘤大小、腫瘤位置和患者條件（如年齡、基礎疾病、孤立腎等情況）等可選擇腎根治性切除術或保留腎單位手術。Larkin等[34]報道了1例廣泛轉移患者接受舒尼替尼靶向治療的病例，對患者隨訪了6個月，患者病情穩定。Kenney等[8]報道了1例術后復發的腎MTSCC患者，發現復發的病灶中伴有明顯的壞死和肉瘤樣變。針對轉移的患者給予靶向治療、免疫治療等序貫治療和綜合治療，具有一定的療效。但目前對于轉移的病例尚無標準的治療方案，尚需進一步研究。通過之前文獻報道發現，腎臟MTSCC腫瘤細胞的異型性明顯，核分裂象易見、臨床分期較晚、Fuhrman分級較高、伴肉瘤樣變可能是腎臟MTSCC預后不良的影響因素，提示腎MTSCC的惡性程度高，預后較差。

綜上所述，腎臟MTSCC是一種罕見的低度惡性的多形性腎上皮腫瘤，臨床表現及影像學特點典型性不明顯，主要依靠病理學進行診斷。手術切除為首選治療方法，多數患者預后較好，對于術后復發及轉移病例的治療目前尚無標準治療方案，因總體臨床病例較少及術前診斷的不確定性，對腎臟MTSCC的診斷仍有困難，尚需大宗病例進行總結、證實，并進一步對影響預后的因素及術前、術后的治療進行研究，因此，臨床中在對非典型透明細胞癌的診斷中，也應充分考慮腎臟MTSCC的可能性。