低分子肝素治療胎兒生長受限的臨床療效分析

沙夢晗　陳素華　亢慶玲　張洋　余楠　李偉　烏劍利　肖娟

摘要：目的? 分析低分子肝素治療胎兒生長受限的臨床療效。方法? 選取2012年1月～2018年12月我院收治的60例胎兒生長受限（FGR）孕婦作為研究對象。根據治療方案不同，分為對照組和實驗組，各30例。對照組采用復方氨基酸及低分子右旋糖酐等治療，實驗組在對照組治療的基礎上給予低分子肝素，比較兩組治療前后孕周、胎兒生長指標、臍血流指標、羊水指標，實驗組治療前后D-D二聚體、血小板（PLT）、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）。結果? 兩組在治療前后孕周差值比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組胎兒生長指標、S/D比值、羊水指數、羊水最大前后徑比較，差異無統計學意義（P>0.05）;實驗組治療后APTT時間延長，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05），D-D二聚體、PLT、PT與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 低分子肝素對胎兒生長受限與傳統治療相比并沒有明顯優勢，臨床使用尚存在爭議。

關鍵詞：低分子肝素;胎兒生長受限;胎兒生長指標

中圖分類號：R714.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.020

文章編號：1006-1959（2019）14-0061-04

Abstract：Objective? To analyze the clinical efficacy of low molecular weight heparin in the treatment of fetal growth restriction.Methods? 60 pregnant women with fetal growth restriction （FGR） admitted to our hospital from January 2012 to December 2018 were selected as subjects. According to different treatment options， they were divided into control group and experimental group， 30 cases each. The control group was treated with compound amino acid and low molecular weight dextran. The experimental group was given low molecular weight heparin on the basis of the control group. The gestational weeks before and after treatment， fetal growth index， umbilical blood flow index and amniotic fluid index were compared before and after treatment. DD dimer， platelet （PLT）， partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT）.Results? There was no significant difference in gestational age difference between the two groups before and after treatment （P>0.05），there were no significant differences in fetal growth index， S/D ratio， amniotic fluid index， and amniotic fluid maximum anteroposterior diameter between the two groups （P>0.05）. The APTT time in the experimental group was prolonged. Compared with before treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference between D-D dimer， PLT and PT before treatment （P>0.05）.Conclusion? Low molecular weight heparin has no obvious advantages compared with traditional treatment for fetal growth restriction. The clinical use is still controversial.

Key words：Low molecular weight heparin;Fetal growth restriction;Fetal growth index

胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR），也稱宮內生長受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是指胎兒應有的生長潛力受損，估測的胎兒體重小于同孕齡體重第10百分位數的SGA（小于孕齡兒）。FGR是一種常見的妊娠并發癥，與多種不良圍產期結局有關，導致新生兒圍產期發病率和死亡率升高[1]，出生后面臨許多短期和（或）長期的問題，包括圍產期窒息、胎糞吸入、生長發育遲緩及神經發育異常等[2]。臨床上普遍采用休息吸氧、補充氨基酸、滴注右旋糖酐等方法，但其治療效果不確切，目前對于FGR治療尚未形成臨床上廣泛認可規范，因此如何更有效地早期干預FGR仍需進一步研究。近年來有研究將低分子肝素用于治療FGR，但療效評價不一[3]。本研究回顧性分析我院FGR患者傳統治療組和加用低分子肝素組的臨床資料，評估低分子肝素治療FGR的可行性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2012年1月～2018年12月于華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院收治的60例FGR孕婦為研究對象，根據治療方案的不同，分為對照組和實驗組，每組30例。實驗組孕婦年齡21～40歲，平均年齡（29.43±4.74）歲，孕周27～35周，平均孕周（32.20±2.17）周;對照組年齡22～37歲，平均年齡（28.17±4.12）歲，孕周29～35周，平均孕周（32.14±1.75）周。FGR診斷標準：胎兒估測體重或腹圍低于對應孕周正常值第10百分位數以下。納入符合FGR診斷標準，無雙胎妊娠，排除胎兒畸形和染色體異常等因素所致的內因性勻稱型病例，無肝素使用禁忌證。

1.2方法? 兩組患者均加強營養、臥位休息、間斷吸氧，并對母胎情況進行嚴密監護。對照組在上述治療的基礎上給予每日靜滴氨基酸注射液（廣東利泰藥業有限公司，國藥準字H20068041）250 ml及復方右旋糖酐40注射液（山東華魯制藥有限公司，國藥準字H20068041）500 ml治療。實驗組在對照組治療方案的基礎上，給予皮下注射低分子肝素4000 IU/d（賽諾菲<北京>制藥有限公司，國藥準字J20150059）。7 d為1療程，治療1～2個療程。

1.3觀察指標? 比較兩組孕周差值（治療開始和結束時監測實際孕周與超聲孕周，計算其差值即孕周差值）;治療前后胎兒生長指標：頭圍、腹圍、胎頭雙頂徑、股骨長度;臍血流指標（S/D比值）、羊水指數、羊水最大前后徑;凝血指標：D-D二聚體、血小板計數（PLT）、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）。

1.4統計學方法? 采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計學分析，經過正態性檢驗及方差齊性檢驗后，計數資料用（x±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組治療前后孕周差值的比較? 兩組孕婦治療前后孕周差值比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組治療前后胎兒生長指標比較? 兩組治療前后，胎兒頭圍、腹圍、胎頭雙頂徑、股骨長等胎兒生長指標的平均每天增長值比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3兩組治療前后臍血流指標、羊水指標增長值比較? 兩組孕婦治療前后，S/D比值、羊水指數及羊水最大前后徑的增長值比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4實驗組孕婦治療前后凝血功能指標比較? 肝素組孕婦治療前后的D-D二聚體、PLT、PT比較，差異無統計學意義（P>0.05）。APTT治療后時間延長，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

3討論

FGR病因復雜不明，可以概括為母體、胎盤和胎兒三個方面。患有母體疾病如妊娠期糖尿病、腎功能不全、自身免疫性疾病、妊娠相關高血壓疾病等，藥物濫用如吸煙、飲酒，致畸物暴露以及宮內感染等，其FGR風險增加[4]。胎盤因素則是由于胎盤各種病變導致子宮胎盤血流量減少，胎兒供血不足。基因或染色體異常、結構異常也與胎兒生長受限有關，其中以三體綜合征最為常見[5]。導致FGR的原因近1/3為遺傳因素，2/3與胎兒生長環境有關[6]。ACOG最新臨床指南提出，雖然FGR的主要病理生理機制不同，但它們大多指向共同的結果：子宮-胎盤灌注不足，胎兒營養供應減少[5]。研究發現[7，8]，在胎兒生長受限患者中，胎盤絨毛內血管床減少，絨毛間血栓，胎盤絨毛膜炎，導致絨毛血管間的物質轉運受阻，子宮-胎盤供血不足，從而影響胎兒的宮內生長發育。

正確識別FGR是對其進行有效治療的前提和基礎。FGR是生長潛力受損的小于孕齡兒（small for gestation age，SGA），但并非所有SGA均為FGR，且并非所有FGR均為SGA，二者不能完全等同。一項研究提出了胎兒生長受限的新定義，該定義不僅僅基于低于某一百分位數的出生體重，還包括與生長相關的其他胎兒和新生兒變量，以便更好地正確識別胎兒生長受限[9]，這可能為今后的臨床工作開展一項新思路。

目前對FGR的預防和治療還很有限，臨床重點在于尋找病因、改善胎盤循環、加強胎兒監測、改善新生兒結局。對臨床懷疑FGR的孕婦應盡可能找出可能的致病原因。因母體因素引起的FGR，應及時治療原發病，戒煙戒酒，使FGR的風險降到最低。JOGC臨床指南指出對于有高危因素的孕婦，建議孕早期起服用低劑量阿司匹林[10]，最近一項薈萃分析的結果也支持了這項指南：孕早期服用阿司匹林可適度降低高危婦女發生FGR的風險[11]。對于無法找到病因的FGR孕婦，盡管現在臨床上采用多種治療，但目前缺乏充分的證據支持臥床休息、常規吸氧、增加飲食對治療FGR有效，尚未證實補充孕激素、靜脈補充營養和注射低分子肝素對治療FGR有效[1]。因此，肝素因其抗凝、抗炎、補體激活、促血管生成[12]等特性用于胎兒生長受限的應用研究。本次研究就低分子肝素治療FGR是否有效進行探索。

研究表明[13-16]，低分子肝素可改善胎盤血流，促進胎兒生長，可能有助于治療胎兒生長受限，這四項研究中的FGR孕婦數量在46～104例，其中一項研究設計了對照組、實驗組和健康組三個組別[16]。在設計的治療方法上，其中兩項實驗為常規治療加復方丹參液對比常規治療加LMWH[13，16]，一項實驗為常規治療與LMWH對比[15]，另外一項實驗為常規治療與常規加低分子肝素進行比較[14]。四項研究的觀察指標為胎兒生長情況、羊水指數、臍動脈血流情況、新生兒結局及凝血功能等指標中幾項不等，觀察結局為所有指標均顯示肝素組的結局顯著優于對照組。

然而，幾項多中心隨機對照試驗的研究結果存在差異。除了一項研究是以胎兒生長受限作為單獨的觀察結果[17]，其他的隨機對照試驗都是以妊娠并發癥（包括FGR）的復合結局為觀測指標[18-21]，其中胎兒生長受限為研究的主要或次要觀察結果。其中一項研究表明，低分子肝素有效降低了胎盤介導的妊娠并發癥（包括FGR），但與對照組相比，肝素組孕婦分娩時的孕齡和新生兒體重沒有明顯差別[20]，而其他四項隨機對照試驗得出結論[17-19，21]：與對照組相比，未觀察到低分子肝素對胎兒生長受限的積極作用。另外一項多中心試驗數據的薈萃分析顯示低分子肝素并沒有顯著降低復發性胎盤介導的妊娠復合結局風險[22]。然而，試驗質量對這些結果也有影響，單中心和多中心試驗之間存在異質性;僅考慮來自多中心試驗的數據時，低分子肝素沒有明顯的效果。還有研究發現，與單用阿司匹林相比，低分子肝素加阿司匹林的胎盤介導的妊娠并發癥（包括FGR）沒有差異[23]。

本次研究中，兩組孕婦治療前后孕周差值、各項胎兒生長指標平均增長值、羊水指標以及S/D比值平均增長值比較，差異均無統計學意義（P>0.05），表明低分子肝素對FGR的治療無明顯效果，但由于研究規模小，無法排除低分子肝素對FGR輕微有益或有害的影響。另外低分子肝素不會穿過胎盤，具有良好的母體安全性[24]，肝素組治療前后的凝血指標結果（P>0.05）基本支持了這一點。目前發表的許多研究結果不一致，可能與研究對象孕周、肝素類型、對照藥物以及給藥劑量和方式不同有關，與實驗人群的異質性、納入和排除標準不同等也有關系。另外，胎兒生長受限有多種病因和復雜的病理生理機制，可能導致研究的選擇偏倚。因此，低分子肝素對于胎兒生長受限是否有效，需要更多可靠的臨床數據，更多高質量的臨床研究來進一步探討。另外更好地了解疾病的機制將有望為更有效的干預措施提供背景，以預防胎兒生長受限的發生和改善預后，這也是今后研究胎兒生長受限的重要方向。

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收稿日期：2019-3-31;修回日期：2019-4-11

編輯/肖婷婷