附桂骨痛片聯合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏治療膝骨關節炎的臨床研究

吳剛　陳臘梅

摘要：目的? 觀察附桂骨痛片聯合艾瑞昔布片和氟比洛芬巴布膏治療膝骨關節炎（KOA）的臨床療效和安全性。方法? 選取2017年7月～2018年5月在我院就診的KOA患者284例，按照隨機數字表法分為A組和B組，各142例。A組患者給予口服艾瑞昔布片聯合外用氟比洛芬巴布膏治療，B組患者在A組基礎上加服附桂骨痛片，兩組患者均以8周為1個療程。比較兩組患者治療前后的臨床療效及西安大略和麥克馬斯特大學量表（WOMAC）評分、視覺模擬評分法（VAS）評分、中醫證候評分、實驗室檢查指標、不良反應發生情況。結果? B組治療總有效率高于A組（90.14% vs 77.46%），差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組患者WOMAC評分、VAS評分、中醫證候積分，以及CRP、ESR、MMP-1、MMP-3水平均低于治療前，且B組低于A組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療中兩組患者均無明顯不良反應發生。結論? 附桂骨痛片聯合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏可緩解關節疼痛，改善KOA患者臨床癥狀，臨床療效好，且安全性高。

關鍵詞：附桂骨痛片;艾瑞昔布;氟比洛芬巴布膏;膝骨關節炎

中圖分類號：R684.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.053

文章編號：1006-1959（2019）14-0158-03

Abstract：Objective? To observe the clinical efficacy and safety of Fuguigutong Tablets combined with ericoxib tablets and flurbiprofen bab cream in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods? A total of 284 patients with KOA who were admitted to our hospital from July 2017 to May 2018 were enrolled.According to the random number table，they were divided into group A and group B，each with 142 cases.Patients in group A were treated with oral ericoxib tablets combined with topical flurbiprofen bab cream.Group B was additionally given Fuguigutong tablets.All patients were treated with 8 weeks as a course of treatment.The clinical efficacy of the two groups of patients before and after treatment and the Western Ontario and McMaster University Scale （WOMAC） score，visual analog scale （VAS） score，TCM syndrome score，laboratory test indicators，adverse reactions occurred. Results? The total effective rate of group B was higher than that of group A （90.14% vs 77.46%），the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the WOMAC score， VAS score， TCM syndrome score， and CRP， ESR， MMP-1， and MMP-3 levels in the two groups were lower than those before treatment， and the group B was lower than the group A， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant adverse reactions in the two groups of patients during the treatment. Conclusion? The combination of Fuguigutong tablets combined with irbisoxib tablets and flurbiprofen bab cream can relieve joint pain， improve clinical symptoms of KOA patients， and has good clinical efficacy and high safety.

Key words：Fuguigutongtong tablets;Ericoxib tablets;Flurbiprofen bab cream;Knee osteoarthritis

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種因多種致病因素導致的關節軟骨退行性變伴繼發性骨質增生的慢性損傷性無菌性致殘性進行性關節疾病，常伴繼發性滑膜炎，并累及骨組織、滑膜、關節囊和關節周圍支持結構，為臨床最常見的退行性滑膜關節病變[1]。構成關節的附屬結構綜合病理變化是KOA主要病理特征[2]。因關節內軟骨受損、破壞、軟骨下骨質致密（硬化）、軟骨邊緣骨贅形成導致關節間隙狹窄、關節囊攣縮、關節肥大變形，同時伴關節內組織炎癥，出現關節疼痛、僵硬和功能障礙等臨床表現，嚴重影響患者生活質量。KOA是慢性進行性骨退行性疾病，伴隨年齡增加，其病理性變化是不可逆的，因此KOA不能自愈。雖然手術治療是根治晚期重癥KOA唯一方法，但是多數早、中期KOA患者通過有效的非手術治療能減輕癥狀、改善關節功能、延緩病程進展，提高生活質量。目前，藥物治療仍然是非手術治療的基礎[3，4]。本文旨在探討通過多種藥物綜合治療KOA的有效性和安全性，在為臨床合理用藥和優化治療方案提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2017年7月～2018年5月在湖北省天門市第一人民醫院就診的KOA患者284例。納入標準：①符合KOA西藥診斷標準[5]和中醫證候診斷標準中“陽虛寒凝型”診斷標準[6];②年齡40～65歲;③X線片Kellgren-Lawrence分級為Ⅱ～Ⅲ級;④4周內未使用類固醇激素及同類藥物治療。排除標準：①其它類型關節炎患者;②合并心、腦血管、肝、腎、造血系統患者;③合并糖尿病患者;④具有出血傾向者;⑤嚴重認知障礙患者;⑥對本研究所用藥物過敏者。入組患者按隨機數字表法分為A組和B組，各142例。A組男68例，女74例，年齡63～79歲，平均年齡（64.18±5.36）歲;病程3～9年，平均病程（4.24±1.15）年;Kellgren-Lawrence分級：Ⅱ級95例，Ⅲ級47例。B組男59例，女83例，年齡60～75歲，平均年齡（62.42±5.28）歲;病程3～8年，平均病程（4.46±1.28）年;Kellgren-Lawrence分級：Ⅱ級98例，Ⅲ級44例。兩組患者的年齡、性別、病程、Kellgren-Lawrence分級等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本方案經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2治療方法? 兩組患者均予休息制動，減少關節負量和大幅度運動，生物力學干預，物理治療等基礎治療。在此基礎上A組患者給予口服艾瑞昔布片（江蘇恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20110041，0.1 g/片），0.1 g，2次/d;氟比洛芬巴布膏（日本三笠制藥株式會社，國藥準字J20140168，40 mg/帖）40 mg外用，2次/d。B組患者在A組基礎上加服附桂骨痛片（安國市天下康制藥有限公司，國藥準字Z13021827，0.33 g/片）1.98 g，3次/d。兩組患者均以8周為1個療程。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效? ①治愈：疼痛等主癥消失，關節活動無障礙，體征積分減少≥95%;②顯效：主癥消失，關節活動無障礙，70%≤體征積分減少<95%;③有效：主癥基本消失，關節活動輕度受限，30%≤體征積分減少<70%;④無效：主癥與關節活動無明顯改善，體征積分減少<30%。總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.2西安大略和麥克馬斯特大學量表（WOMAC）評分? 采用WOMAC評分評價兩組患者治療前后膝關節功能;以24個組成項目的評分表示，總分值愈高，即關節功能愈差[7]。

1.3.3視覺模擬評分法（VAS）評分? 采用VAS評價兩組患者治療前后關節疼痛程度;劃一條10 cm橫線計分，一端為0，另一端為10，均分為10段，記1～10分。兩組患者于治療前后平地步行20 m，依據自我感覺于橫線上劃記號，表示疼痛程度，相應數值即為疼痛強度評分。不痛為0分;1～3分為輕度疼痛;4～6分為中度疼痛;7～9分為較嚴重疼痛;10分為劇痛;分值愈高，即疼痛程度愈嚴重[8]。

1.3.4中醫證候積分? 參考“陽虛寒凝證”分級量化表制訂積分表，以重、中、輕、無度計6、4、2、0分計算中醫證候積分[9]。

1.3.5實驗室檢查指標? 兩組患者治療前后空腹12 h取靜脈血，運用免疫比濁法檢測C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）水平;運用魏氏自然沉降法檢測紅細胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）;運用AU5800型全自動生化分析儀檢測關節液中軟骨細胞基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）MMP-1和MMP-3水平。

1.3.6不良反應? 觀察兩組患者不良反應發生情況。

1.4統計學方法? 采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，采用Student-t檢驗;計數資料以（n，%）表示，組間比較采用？字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組臨床療效比較? B組治療總有效率高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組治療前后各項評分比較? 治療前，兩組患者WOMAC評分、VAS評分、中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者上述指標均低于治療前，且B組低于A組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組治療前后實驗室檢查指標比較? 治療前，兩組患者CRP、ESR、MMP-1、MMP-3水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者上述指標均低于治療前，且B組低于A組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4不良反應 ? 治療中兩組患者均無明顯不良反應發生。

3討論

膝骨關節是人體結構最完整、最復雜、功能要求最高且關節面最大的負重關節，是最易出現病損的關節。依據病因不同，KOA分為原發性和繼發性兩種。原發性KOA致病因素復雜，其發病機制尚未完全闡明，與遺傳、年齡、性別、肥胖等因素密切相關。以往KOA被認為是關節軟骨疾病，現認為其是一種累及骨組織、滑膜和關節周圍支持結構的疾患，構成關節的附屬結構綜合病理變化是KOA主要病理特征。目前KOA尚無法根治，手術治療僅適用于晚期重癥患者，費用昂貴且部分患者術后癥狀改善不明顯。因此，非手術綜合治療仍是早、中期KOA首選治療方式，藥物是其主要治療基礎。

疼痛是KOA首發癥狀，鎮痛是治療KOA首要任務。非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是目前最主要鎮痛和改善癥狀藥物，是治療KOA的首選藥物。國內外多項指南均推薦外用NSAIDs為治療KOA首選一線藥。氟比洛芬巴布膏通過阻斷PGE2合成而發揮作抗炎、鎮痛、改善關節功能作用，因其分子結構中含氟原子，其效能較同類藥物作用更強，副作用更小，效果明顯且無其它NSAIDs常見副作用，可長期使用[10]。中度關節痛可聯合口服NSAIDs使用。艾瑞昔布是選擇性環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑，通過抑制細胞中COX-2mRNA表達，阻止PGE2產生，減輕炎癥反應，能快速消炎鎮痛，緩解KAO癥狀。因不抑制COX-1，所以胃腸道反應明顯低于傳統NSAIDs，是治療KOA的一線用藥[11]。但其只能減輕癥狀，不能阻止病程進展且長期使用可增加誘發消化道潰瘍、腎臟、心血管不良事件的風險，因此，是否應長期口服COX-2抑制劑有必要值得探討。

KOA屬中醫“痹癥”“骨痹”范疇，祖國醫學認為“腎主骨、肝主筋”。本病因年老體衰肝腎虧虛，陽虛寒凝，筋骨失榮、衛外失固，復因風寒濕侵襲、邪阻血脈經絡、筋脈瘀滯、閉阻關節致病。《濟生方》曰“皆因體虛，膝理空虛，受風寒濕氣而成痹也”，臨床大樣本分析發現陽虛寒凝是本病最常見證候。附桂骨痛片源于《金匱要略》烏頭湯，由附子（制）、川烏（制）、肉桂、黨參、當歸、白芍（炒）、淫羊藿、乳香（制）組成，其組方獨特，其中，附子、川烏為君藥，所含的烏頭類總生物堿是其主要有效成分，具有溫陽散寒，益氣活血，消腫止痛功效。現代藥理學認為其具有抗炎鎮痛、改善炎癥微循環障礙作用，對于陽虛寒濕型KOA療效明顯[12]。

本研究結果顯示，B組治療總有效率高于A組（90.14% vs 77.46%），差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組患者WOMAC評分、VAS評分、中醫證候積分，以及CRP、ESR、MMP-1、MMP-3水平均低于治療前，且B組低于A組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明附桂骨痛片聯合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏具有良好的抗炎鎮痛效果，能有效緩解患者臨床癥狀。

綜上所述，KOA是一種慢性進展性炎性關節疾病。盡管目前治療KOA藥物眾多，但各有其局限性。因此，附桂骨痛片聯合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏治療KOA，通過中藥多靶點作用進行抗炎鎮痛，可降低炎癥介質水平，改善炎癥微循環障礙，減輕關節炎癥反應，有效緩解早、中期KOA患者關節疼痛、僵硬，改善關節功能障礙等癥狀，提高患者生活質量。但因本研究樣本量偏小，觀察時間尚短，尚需多中心、大樣本研究進一步驗證其結論。

參考文獻：

[1]陳峰，石曉兵.膝骨性關節炎臨床分期的現狀和研究進展[J].廣西醫科大學學報，2018，35（3）：412-415.

[2]Egloff C，Hügle T，Valderrabano V.Biomechanics and pathomechanisms of osteoarthritis[J].Swiss Med Wkly，2012（142）：w13583.

[3]雷光華，王坤正.骨關節炎診療指南（2018年版）解讀[J].中華骨科雜志，2018，38（12）：716-717.

[4]薛浩，劉巖，冉博，等.膝關節骨性關節炎治療現狀[J].醫學綜述，2018，24（2）：321-325，330.

[5]中華醫學會風濕病學分會.骨關節炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（6）：416-419.

[6]中華中醫藥學會.中醫內科常見疾病診療指南[M].北京：中國中醫藥出版社，2008：129-131.

[7]Pollard B，Johnston M，Dixon D.Exploring differential itemfunctioning in the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index（WOMAC）[J].BMC Musculoskelet Disord，2012，13（1）：265.

[8]張美玲，陳謙艷.獨活寄生湯聯合艾灸及塞來昔布治療膝骨關節炎30例[J].風濕病與關節炎，2014，3（5）：13-15.

[9]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：349-353.

[10]葉華，左曉霞，古潔若，等.氟比洛芬巴布膏治療膝骨關節炎疼痛的全國多中心隨機開放陽性藥對照臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2012，16（9）：606-610.

[11]鄭西希，鄭文潔，張奉春.艾瑞昔布治療膝骨關節炎的Ⅳ期多中心開放臨床試驗[J].中華風濕病學雜志，2016，20（11）：730-733.

[12]黎友允.烏頭湯治療陽虛寒凝型膝關節骨性關節炎隨機平行對照研究[J].實用中醫內科雜志，2013，27（2）：99-100.

收稿日期：2019-4-23;修回日期：2019-5-14

編輯/楊倩