托伐普坦治療慢性心力衰竭合并低鈉血癥的效果

孟海娜，謝嘉怡，何微

（中國醫科大學附屬盛京醫院心內科，沈陽 110004）

心力衰竭（以下簡稱心衰）發病率、致死率和致殘率高，是威脅人類健康的重大問題。尤其是心衰合并低鈉血癥患者的治療效果不理想，再住院率及死亡率很高。研究［1-2］表明，約20%的心衰患者同時合并低鈉血癥，低鈉血癥顯著增加心衰患者住院時間、院內及出院后死亡率，是心衰患者心血管不良事件的獨立預測因子。心衰合并低鈉血癥患者往往存在利尿劑抵抗，而加大利尿劑用量又會加重低鈉血癥，不利于遠期預后。精氨酸加壓素升高是心衰產生低鈉血癥的主要原因。托伐普坦是一種口服的精氨酸加壓素受體拮抗劑，具有排水而不排鈉的效果，可抑制腎集合管對水的重吸收，升高血漿鈉離子濃度，對慢性心衰合并低鈉血癥療效顯著［3］。本研究擬探討住院期間給予托伐普坦治療慢性心衰合并低鈉血癥的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2015年3月至2016年3月我院心內科慢性心衰住院患者的臨床資料，其中合并低鈉血癥者67例，男34例，女33例，平均年齡（69.43±12.97）歲。根據住院期間是否應用托伐普坦，將67例患者分為2組：（1）托伐普坦組（n=29），平均年齡（68.14±13.38）歲，男18例，女11例；（2）標準治療組（n=38），平均年齡（70.42±12.74）歲，男16例，女22例。

納入標準：年齡＞18歲；入院時NYHA心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；入院時血鈉＜135 mmol/L。排除標準：近期有急性心肌梗死，惡性腫瘤，血液系統疾病，嚴重感染性疾病，嚴重肝腎臟功能不全。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法：所有慢性心衰患者入院后均給予血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB）、β 受體阻滯劑、袢利尿劑治療，治療效果不佳者加用醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類、硝酸酯類等抗心衰藥物，同時對癥處理高血壓、心律失常、冠心病、糖尿病等心衰的病因或誘因，治療中監測24 h尿量及血清鈉離子數值。托伐普坦組在常規利尿劑的基礎上加用托伐普坦15～30 mg/d，標準治療組根據患者尿量予袢利尿劑靜脈注射或持續泵入，血鈉＜125 mmol/L者給予高滲鹽水或鹽膠囊口服。

1.2.2 觀察指標及隨訪：收集患者的一般情況，包括性別、年齡、既往病史、體格檢查、血液檢驗指標及影像學檢查結果等。入院次日空腹取外周靜脈血檢測，入院3 d內檢查超聲心動圖。收集患者入院時及出院前2 d內體質量、血鈉、氨基末端B型利鈉肽前體（amino terminal B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP），對比治療前后差異。采用電話隨訪的方式對所有患者隨訪12個月，確認死亡及因心衰再住院的發生情況。

1.3 統計學分析

應用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗進行比較；計量資料以±s表示，采用t檢驗進行比較。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床基線資料比較

比較2組患者的一般情況和基礎化驗檢查結果，如年齡、性別比例、既往病史、心功能分級、血液檢測指標（血紅蛋白、白蛋白、腎功能、血脂、血糖等）、左心室射血分數、入院時血壓及心率等，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

2.2 2組治療前后各指標對比

入院時，托伐普坦組和標準治療組體質量、NT-proBNP、血鈉值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。托伐普坦組經托伐普坦（15～30 mg/d）治療5～20 d后，出院前再次檢查體質量、NT-proBNP、血鈉值，托伐普坦組體質量與標準治療組無統計學差異（P＞ 0.05），NT-proBNP低于標準治療組，血鈉值高于標準治療組，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表1 2組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of the baseline of two groups

（續表）

2.3 2組住院時間、院內死亡及出院后心血管不良事件比較

表2 治療后2組各指標對比Tab.2 Index changes in two groups after treatment

本研究結果顯示，心衰合并低鈉血癥患者平均住院時間為（13.51±7.23）d，院內死亡率為11.9%，1年內因心衰再住院率為55.9%，心源性死亡率為33.9%。其中，托伐普坦組平均住院時間［（11.24±4.24）d］較標準治療組［（15.24±8.52）d］短，差異有統計學意義（P=0.015）；托伐普坦組院內死亡率（10.3%）雖低于標準治療組（13.2%），但差異無統計學意義（P=0.725）；托伐普坦組1年內因心衰再住院率及死亡率（42.3%，30.8%）與標準治療組（66.7%，36.4%）比較，差異均無統計學意義（P=0.061，P=0.652）。

3 討論

慢性心衰患者常并發低鈉血癥，既往研究［4］表明低鈉血癥在慢性心衰患者中的發病率約為5%～30%。低鈉血癥可顯著增加慢性心衰患者的病死率、再住院率，延長住院時間。LEE等［5］通過分析4 031例慢性心衰患者資料發現，與血鈉正常患者相比，低鈉血癥患者30 d內及1年內全因死亡率增加50%。GHEORGHIADE等［6］研究發現慢性心衰合并低鈉血癥的患者與血鈉正常患者相比，其院內死亡率增加19.5%，后期隨訪死亡率增加10%。本研究結果顯示，心衰合并低鈉血癥患者平均住院時間為（13.51±7.23）d，院內死亡率為11.9%，1年內因心衰再住院率為55.9%，心源性死亡率為33.9%，與目前國內外研究結果大致相符。

心衰患者除長期低鈉飲食及使用利尿劑可引起低血鈉外，更主要的原因是體內神經內分泌激素系統過度激活。心衰時腎素-血管緊張素系統激活，導致水和鈉儲留，精氨酸加壓素激活使水儲留，其總的效應是體內水和鈉的含量均增加，但水的含量增加更明顯，從而造成高容量性稀釋性低鈉血癥［7］；血鈉降低，使到達致密斑的鈉離子也減少，激活致密斑感受器，又進一步激活腎素-血管緊張素系統，同時精氨酸加壓素分泌增加也被進一步激活，水分進入紅細胞內，使其發生球形腫脹，導致微循環血液淤滯，進一步加重心衰，形成惡性循環［8］。托伐普坦是精氨酸加壓素受體拮抗劑，能夠抑制精氨酸加壓素誘導的腎集合管對水的重吸收，使水排泄增多，減輕心臟容量負荷，而不影響鈉離子的排泄，糾正高容量性稀釋性低鈉血癥［9］。

本研究顯示，與標準治療相比，給予托伐普坦能夠顯著降低NT-proBNP，糾正低鈉血癥，改善心功能狀態，縮短住院時間，但對院內死亡率無影響。托伐普坦組1年內再住院率（42.%）雖低于標準治療組（66.7%），但差異無統計學意義，2組1年內心源性死亡率也無統計學差異，考慮與樣本量較小有關。國內研究［10-11］顯示，應用托伐普坦治療慢性心衰，可明顯提高左心室射血分數，并降低血BNP水平，降低死亡率及再次入院率，推測其機制可能與托伐普坦糾正了心衰伴發的低鈉血癥有關。UDELSON等［12］研究顯示，長期應用托伐普坦能降低心衰患者死亡和再住院的聯合終點。雖然托伐普坦治療后口渴的發生率相對較高，但無其他不良事件發生，提示長期口服托伐普坦是安全的。本研究中，托伐普坦組患者中有16例出現口干渴感，囑其適當少量飲水后癥狀好轉，2例出現用藥后頭暈，1例出現惡心，未予特殊治療，自行好轉，未觀察到托伐普坦其他不良反應，如糖代謝紊亂、肝功能異常等。

綜上所述，本研究顯示，托伐普坦治療心衰合并低鈉血癥的效果優于普通利尿劑治療，能夠縮短住院時間，降低患者再住院率，改善液體潴留，升高血鈉，且具有良好的安全性和耐受性。由于本研究為回顧性研究，結果可能存在一定的局限性，仍需大規模的前瞻性研究加以證實。