丁苯酞預處理對急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓療效及安全性的影響

陳金喜 高寧博 牛廣義 陳 晨 白宏英

1)新鄭市人民醫院神經內科，河南 新鄭 451100，451100 2)南昌大學瑪麗女王學院151班，江西 南昌 330000 3)鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州 450003

隨著疾病譜的變化，目前腦卒中已經成為我國居民致死、致殘的重要疾病，其中腦梗死占腦卒中的70%～80%，給個人、家庭和社會帶來巨大負擔，嚴重影響國民的生活質量[1-5]，應積極治療，以降低致殘率和病死率[6-11]。關于其治療方法的研究一直是臨床研究的熱點和重點，但取得的成果卻有限。對于超急性期的符合溶栓適應證的腦梗死患者進行靜脈溶栓治療，其療效已被國內外多項研究所證實[12-16]。rt-PA具有安全性高，無抗原性等特點[17-20]。rt-PA可有效降低血液黏度，達到疏通血管、溶解血栓的目的[21-25]。研究[26]表明，rt-PA可有效促進缺血區腦組織血液循環恢復。然而，由于其嚴格的時間窗限制以及溶栓后出血、再灌注損傷等風險，其使用受限。因此，如何提高急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的有效性及安全性的問題日益凸顯，恢復患者大腦灌注來挽救缺血性腦組織成為治療急性腦梗死的主要目標[27]。研究顯示，丁苯酞能夠通過改善腦組織微循環[28]、抑制細胞內鈣超載、抗缺血后炎癥、保護血腦屏障、抑制細胞凋亡[29-30]等多個病理環節起到抗腦缺血的作用，具有神經保護作用[31]，2010年中國急性卒中診療指南推薦已在臨床得到廣泛應用[32-35]。關于二者合用，特別是給藥時機問題，尚缺乏相關研究。本實驗通過對rt-PA靜脈溶栓的患者提前給予丁苯酞針劑預處理的研究，分析其給藥時機、有效性及安全性。

1 資料與方法

1．1研究對象回顧性分析2016-11—2018-07就診于新鄭市人民醫院神經內科診療中心給予rt-PA靜脈溶栓及丁苯酞聯合治療的急性腦梗死患者109例，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的診斷標準。其中48例(丁苯酞預處理組)入院后立即給予丁苯酞氯化鈉注射液，然后給予rt-PA靜脈溶栓；61例(丁苯酞后干預組)在rt-PA靜脈溶栓后給予丁苯酞氯化鈉注射液。2組一般資料(性別、年齡、入院時NIHSS評分)比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1．2入選標準(1)年齡>18歲；(2)確診為缺血性腦卒中，且導致明顯的神經功能缺損，NIHSS評分≥4分；(3)發病4.5時以內；(4)CT或MRI排除顱內出血；(5)患者或家屬簽署知情同意書。

1．3排除標準(1)神經系統癥狀、體征非常輕微或自動消失；(2)既往顱內出血史；(3)過去3個月有腦梗死、心肌梗死或顱腦外傷史；近3周內胃腸道或尿道出血史；近2周內有過大的外科手術史或受過嚴重創傷；近1周內曾在不易壓迫止血部位的進行了動脈穿刺手術；(4)有顱內血腫、動靜脈畸形或動脈瘤；(5)伴活動性出血；(6)急性出血傾向：血小板計數低于正常<100 000個/mm3；口服抗凝劑，且INR>1.7或凝血酶原時間>15 s；入院前48 h內接受過肝素治療(檢驗結果顯示APTT超出正常范圍)；(7)血糖<2.7 mmol/L(50 mg/dL)或>400 mg/dL；(8)血壓：收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>110 mmHg，或在溶栓時間窗內不能將血壓安全控制在要求范圍內；(9)CT顯示低密度范圍>1/3大腦半球、妊娠、其他溶栓禁忌證。

1．4給藥方法2組均常規給予抗血小板聚集，控制血壓、血糖、血脂等一般治療。丁苯酞預處理組：符合納入標準的患者入院后立即給予丁苯酞氯化鈉注射液，在時間窗內給予注射用阿替普酶：根據0.9 mg/kg體質量計算，先靜脈推入10%的劑量，并在60 min內將剩余的劑量靜滴。丁苯酞后處理組：患者入院后先給予rt-PA靜脈溶栓治療，結束后再給予丁苯酞治療。

1．5有效性評估比較2組溶栓后24 h、出院時(或7 d)NIHSS評分及治療后3個月時改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分，以3個月時mRS評分作為評價療效的指標，將0～1分者定為預后良好，2～6分為預后不佳。

1．6安全性評估比較2組溶栓后顱內出血的發生率及7 d和3個月的病死率。常規在溶栓后24 h復查顱腦CT以確定是否有顱內出血。若溶栓后患者臨床癥狀加重，需隨時行CT或MRI檢查以確定是否存在顱內出血。

2 結果

2．12組溶栓后24h、出院時(或7d)的NIHSS評分比較預處理組溶栓后24 h、出院時(或7 d)的NIHSS評分低于后干預組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．22組治療3個月時mRS評分比較預處理組組治療3個月時mRS低于后干預組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2．32組溶栓后顱內出血發生率及7d和3個月病死率比較預處理組溶栓后顱內出血發生率及7 d和3個月病死率低于后干預組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表1 2組一般資料比較

表2 2組溶栓后24 h、出院時(或7 d)的NIHSS評分比較

表3 2組治療3個月時mRS評分比較 [n(%)]

表4 2組溶栓后顱內出血發生率及7 d和3個月病死率比較 [n(%)]

3 討論

腦組織對缺血缺氧性變化非常敏感，腦代謝的變化在腦血流被阻斷30 s即可發生，而2 min后腦電即可停止活動，如果缺血持續超過5 min不緩解，對腦組織造成的損傷即成為不可逆[36-40]，最終導致腦梗死事件的發生。在腦組織缺血性壞死的早期階段，核心壞死區周圍尚有未壞死的組織(即缺血半暗帶)環繞，神經功能受損或基本喪失，但仍有部分神經細胞存活。在血供及時恢復情況下，缺血半暗帶區的大部分神經細胞可能避免壞死，故缺血半暗帶區理論的存在為溶栓治療的臨床應用提供了依據。然而，核心壞死區及缺血半暗帶的范圍不是固定不變的，而是一個隨時變化的動態發展的病理生理過程，缺血的時間、發生阻塞的血管部位及周圍側支循環的開放和建立均與之相關，缺血時間越長，程度越重，壞死區就會逐漸擴大，隨之缺血半暗帶區逐漸縮小。因此，通過早期的血運重建治療，使缺血缺氧部位的血供能夠盡快恢復，可有效挽救缺血半暗帶的神經細胞，減少由此而繼發的神經功能缺損[41-43]。

作為纖維蛋白特異性溶栓劑，rt-PA能夠通過激活血栓中的纖溶酶原，使其降解為纖溶酶，從而實現溶解血栓的目的。通過靜脈給予rt-PA進行溶栓治療是目前最常用的恢復腦血流灌注的措施，其有效性在臨床上已被廣泛認可[44-46]。但因其存在溶栓后出血、再灌注損傷等風險，極大限制了其臨床使用。神經保護制劑能夠提高腦組織對缺血缺氧的耐受性，減輕缺血引起的神經細胞損傷，二者聯用提高靜脈溶栓治療的有效性及安全性成為臨床研究的新方向。

丁苯酞是由芹菜籽提取而來[47-48]，可促進抗氧化酶活性。對丁苯酞的作用機制的研究表明[49]，丁苯酞能夠通過增加缺血半暗帶的腦組織灌注，抑制細胞凋亡[50]，抑制缺血后炎癥反應，減輕腦水腫，促進側支循環的建立等多個環節起到腦保護作用。丁苯酞可明顯改善腦循環，促進側支循環建立以及重構病變區微循環，改善能量代謝，抗氧化[51-52]。研究[53]顯示，丁苯酞可以提高血管內皮生長因子(VEGF)的表達，促進梗死灶及其周圍新生血管的建立，增加腦血流量，使梗死面積減少，從而改善神經功能缺損的癥狀。研究還表明[54-55]，丁苯酞可以增加血管內皮細胞中一氧化氮及前列腺素I的含量，并抑制梗死后自由基對腦組織的損傷，保護細胞線粒體并重構腦梗死后缺血半暗帶的微循環。丁苯酞可通過誘導HSP10高表達減少遲發性神經元死亡，從而起到腦保護作用。丁苯酞還可抑制動脈粥樣硬化的炎癥反應，逆轉內皮細胞損傷等腦梗死患者預后，降低致殘率和病死率[56]。丁苯酞有助于促進側支循環的建立，增加缺血半暗帶的血流量，改善缺血區[57]，可以使rt-PA在缺血部位更好地發揮作用并增強局部溶栓效果，更有效開通閉塞的血管，從而減少缺血再損傷的發生，有助于改善腦梗死后的神經功能障礙[58]。大規模的臨床試驗表明丁苯酞對缺血性卒中具有較強的治療作用。本研究中，3個月后丁苯酞預處理組mRS評分低于丁苯酞后干預組(P<0.05)，與上述研究一致，說明在rt-PA溶栓前給予丁苯酞針劑預處理能夠有效改善神經功能缺損癥狀。同時，丁苯酞針劑預處理可以提高溶栓治療的安全性。本研究中，丁苯酞預處理組顱內出血的發生率及3個月后病死率均低于丁苯酞后處理組(P<0.05)，充分顯示丁苯酞針劑預處理為rt-PA溶栓治療增加了安全性。可能原因是rt-PA溶栓前應用丁苯酞，延緩缺血半暗帶的形成時間，減少梗死后由于自由基釋放導致神經細胞膜中不飽和脂肪酸過氧化對細胞膜造成的損傷，同時促進側支循環的建立，有助于盡快恢復腦組織灌注。

rt-PA靜脈溶栓前給予丁苯酞預處理可有效預防再灌注損傷導致的腦水腫，減少炎癥反應，增加側支循環的生成，改善神經功能缺損，減少顱內出血的發生，提高臨床療效。本研究也有不足之處，首先，收集的樣本數偏少，且局限于本地區，結果可能存在偏差；其次，由于患者住院時間及使用丁苯酞的療程不同，可能會對研究結果造成影響；第三，對于患者的危險因素未進行分析，也可能會導致結果出現偏差，在以后的研究中將會加以完善。