腦微出血相關危險因素及對認知功能的影響

閆俊強，杜莉莉，賴小藝，李丹丹，吳劍男

腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是腦內微小血管(<200 μm)破裂或血液微量滲漏所致的腦實質亞臨床損害[1]，血液裂解成分(含鐵血黃素、鐵蛋白和脫氧血紅蛋白) 沉積在腦微小血管周圍間隙[2]，這些裂解成分在MRI梯度回波T2WI或磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)上表現為直徑2～5 mm，最大可達10 mm，圓形或橢圓形，性質均一、邊界清晰的低信號或信號缺失灶，T1WI、T2WI 上不表現為高信號(排除海綿狀血管瘤)[3]。

CMBs在缺血性卒中的發生率為33.5%～71%，在腦出血中的發生率為50%～80%， 在健康人群中的發生率為3%～7%[4]。 CMBs的危險因素包括年齡、高血壓、高血脂、淀粉樣腦血管病、炎癥等[5-6]。CMBs逐漸被認為是腦小血管疾病的重要表現，且與認知功能障礙密切相關，是主要的小血管性認知障礙類型。本研究通過分析研究對象一般資料、生化檢測指標以及蒙特利爾量表評分(montreal cognitive assessment，MoCA)，研究CMBs發生和認知功能下降的危險因素，為預防CMBs的發生、發展及認知功能損害提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2017年10月至2018年6月河南科技大學第一附屬醫院神經內科住院及門診磁共振檢查腦微出血患者93例為觀察組，磁共振檢查正常者90例為對照組。排除標準：① SWI或部分檢查指標缺失；②既往存在精神異常或有認知功能障礙者；③有急性的短暫性腦缺血發作(transient ischemic attacks,TIA)、腦梗死、血液系統疾病和其他影響出血的腦部疾病；④因聽力下降、失語或失認而影響表達者；⑤拒絕參與本次研究者。患者或家屬簽署知情同意書，本研究獲本院倫理委員會批準。

1.2 記錄一般資料性別、年齡、受教育程度、吸煙史、飲酒史、冠心病、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、頸動脈斑塊及既往腦血管病史。抽取入院第二天清晨空腹的肘靜脈血，送本院實驗室完成血常規、高敏C反應蛋白(high sensitivity c-reactive protein,HCRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、血生化、血凝、血糖(glucose,GLU)、糖化、尿酸、血脂、磷脂酶A2等相關指標的檢查并收集數據。以本院的正常值作為標準。

1.3 認知功能評估采用MoCA量表評分，該量表是由加拿大Charles Le Moyne醫院神經科臨床研究中心Nasreddine等根據臨床經驗并參考MMSE的認知項目設置和評分標準而修訂[7]。由受過專業訓練的臨床醫師獨立完成量表評價，總分<26分認為存在認知功能損害，受教育年限≤12 a者總分加1分，得分越高，說明認知功能越好。MoCA包括視空間及執行功能(5分)、命名(3分)、記憶(5分)、注意(3分)、語言(3分)、抽象思維(2分)、計算(3分)、定向(6分)8個認知領域。

1.4 影像學評估采用美國GE公司超導型3.0 T磁共振頭顱T1WI、T2WI、磁敏感加權成像，由2位神經病學影像學專家對影像資料進行盲評，雙方意見不一致時通過協商達到統一意見，最后再讓放射科主任醫師進行審核，增加結果的可靠性。

2 結果

2.1 基本資料及病史兩組年齡、性別、教育程度、吸煙史、飲酒史、糖尿病、冠心病、高脂血癥、是否合并白質高信號等比較差異無統計學意義(P>0.05)，而高血壓比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 腦微出血組與對照組一般資料比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2 兩組MoCA評分比較兩組MoCA評分中計算、語言重復方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。而觀察組MoCA總分及執行功能、命名、記憶、注意力、語言流暢、抽象思維、定向力評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組MoCA總分及各認知域評分比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.3 兩組血清生化指標分析觀察組患者中性粒細胞計數(neutrophil,NEU)、中性/淋巴細胞比值(neutrophil tolymphocyte ratio,NLR)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)、β2微球蛋白(β2microglobulin,BMG)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、HCPR、HCY均明顯大于對照組，但血小板計數(blood platelet,PLT)計數明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)。將單因素分析結果中有統計學意義的變量納入Logistic回歸分析結果顯示：高血壓 (OR=3.512, 95%CI:1.313-8.698)、NLR (OR=1.372, 95%CI:1.056-1.845)與 CMBs 獨立相關，見表4。

表3 兩組血清生化指標分析

表4 兩組危險因素多因素Logistic回歸

2.4 觀察組認知功能損害危險因素相關性分析以觀察組患者的MoCA評分為變量，與各種危險因素進行相關性分析，連續變量采用Person相關性分析，二分類變量采用Spearman相關性分析。結果顯示：年齡、HCRP、HCY、GLU 、FIB、TBA與MoCA評分呈負相關(P<0.05)，提示隨著年齡、HCRP、HCY、GLU 、FIB、總膽汁酸(total bile acid，TBA)升高，認知下降越明顯；受教育程度、膽堿酯酶(cholineterase，CHE)與MoCA呈正相關(P<0.05)，提示較高的受教育程度和CHE可能是認知下降的保護因素。見表5。

表5 觀察組認知功能損害的危險因素相關性分析

3 討論

CMBs的危險因素眾多，高血壓是CMBs的獨立危險因素，其機制可能是長期高血壓可造成腦內小動脈脂質玻璃樣變性，血管平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，繼而導致血管破裂形成 CMBs。研究顯示高血壓會增加腦深部及幕下CMBs的發生率[8-9]。血壓變異度是腦深部及幕下CMBs的獨立危險因素，這可能是由于腦深部及幕下的穿支動脈直接由大動脈發出，比腦葉的皮層動脈更容易受到血壓波動的影響[10]。高血壓引發 CMBs 的概率與年齡、高血壓病程及級別密切相關[11]，對于大于 45 歲、病程 5 a以上、2 級以上高血壓的患者應引起足夠重視。本研究發現：觀察組高血壓病史的比例高于對照組，單因素分析及多因素 Logistic 回歸分析均有統計學意義，也證明高血壓為 CMBs的獨立危險因素。

炎性反應是CMBs的發病機制之一，其中IL-6、HCRP是炎性反應中起著重要作用的介質，且與腦小血管病及CMBs密切相關[12]。研究發現老年人的毛細血管周圍沉積有含鐵血黃素，含鐵血黃素經外滲到擴大的血管間隙，進一步促進炎癥反應，并導致腔隙梗死形成，這一發現在某種程度上支持炎性過程是腦小血管病和CMBs 的發病機制[13]。近年來，NLR因其整合了白細胞的兩種亞型，被認為是新型穩定有效的炎癥標志物，可綜合反映免疫炎癥狀態[14]。目前臨床研究證實，NLR與腦血管病(如腦梗死、腦出血、顱內動脈瘤等)的發生、嚴重程度及預后相關[15-16]。本研究發現：兩組間NLR差異有統計學意義，且NLR為CMBs獨立的危險因素，與上述研究結果相符。但本研究不足之處在于樣本量較少，可能還需要大量資料進一步證實。

本研究發現觀察組患者NEU、LDL-C、BMG、FIB、HCRP、HCY均明顯高于對照組，但PLT明顯低于對照組，差異有統計學意義，因此，考慮上述因素可能與CMBs有關。積極控制上述危險因素對預防腦微出血有重要意義。

關于CMBs與認知功能之間的關系，是近年來研究的熱點，研究發現，認知功能障礙與CMBs有顯著的相關性[17]。CMBs可造成客觀和主觀認知能力下降，同時可能通過阻斷額葉—基底節之間的聯系來增加認知損害風險。本研究比較觀察組和對照組MoCA 總分及各認知域評分，結果發現觀察組患者存在明顯的認知功能障礙，主要表現在執行功能、命名、注意力、記憶、語言流暢、抽象思維、定向力方面評分下降。提示CMBs是引起認知功能損害的一個重要因素。然而，CMBs可發生于大腦的不同部位，如大腦皮層、皮層下白質區、丘腦、基底節、胼胝體白質、小腦和腦干等，對于CMBs發生的不同區域對認知功能的影響仍需深入研究。對CMBs患者的MoCA評分進行Spearman/Person雙變量相關性分析，發現認知功能下降程度隨著年齡、HCRP、HCY、GLU 、FIB、TBA的升高而加重，隨著受教育程度的增加、CHE升高，其風險下降。

綜上所述， CMBs可導致患者認知功能障礙，高血壓、NLR是CMBs的獨立危險因素。隨著年齡、HCRP、HCY、GLU 、FIB、TBA升高CMBs 患者易發生認知功能障礙，而較高的受教育程度及CHE升高是認知損害的保護因素。因此，在臨床實踐中，臨床醫生對CMBs的危險因素應進行早干預、對于可能存在認知功能障礙的患者及時給予磁共振SWI檢測并用MoCA量表評估，防止出現明顯的認知功能障礙。